他汀类药物相关不良事件:一个反安慰剂效应

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该试验非盲法期报告肌肉相关不良事件过多

该试验非盲法期报告肌肉相关不良事件过多

背景 

在盲法随机分配对照试验中,他汀类药物治疗与不良事件(AE)很少相关。与此相反,与盲法试验中报告的不良事件相比,观察性研究中大量不同的不良事件报告数量增多幅度更大。
方法 

在 Anglo-Scandinavian 心脏结局试验的降脂组中,在随机双盲安慰剂对照阶段,将如下高血压患者随机分配至阿托伐他汀 10 mg 每日一次或匹配的安慰剂:年龄 40-79 岁、至少有三种其他心血管风险因素、空腹总胆固醇浓度为 6.5 毫摩尔/升或更低、没有正在服用他汀类和贝特类药物、无心肌梗死史和没有正在治疗心绞痛。在随后的非随机分配非盲法扩展期(因为已证明阿托伐他汀的疗效,所以提前终止试验,启动扩展期),所有患者均被给予阿托伐他汀 10 mg 每日一次,开放标签用药。我们使用《药事管理医学词典》对不良事件进行分类。我们用遮盲的方式评判四个预先界定的关注不良事件的所有报告——肌肉相关、勃起功能障碍、睡眠障碍和认知功能障碍,并分析所有剩余的不良事件(用器官系统分类分组)。不良事件发生率按照每年发生事件的百分比给出。

研究结果

1998 年 2 月至 2002 年 12 月为盲法随机分配期;在该分析中,我们纳入了 10180 名患者(阿托伐他汀治疗组 5101 名患者 [50%],安慰剂组 5079 名患者 [50%]),中位随访时间为 3.3 年(IQR,2.7-3.7 年)。2002 年 12 月至 2005 年 6 月为非盲法非随机分配期;在该分析中,我们纳入了 9899 名患者(阿托伐他汀治疗组 6409 名患者 [65%],安慰剂组 3490 名患者 [35%]),中位随访时间为 2.3 年(2.2-2.4 年)。盲法期,报告了肌肉相关不良事件(298 例 [每年 2.03%] vs 283 例 [每年 2.00%];风险比 1.03 [95% CI 0.88-1.21];p = 0.72)和勃起功能障碍(272 例 [每年 1.86%] vs 302 例 [每年 2.14%];风险比 0.88 [0.75-1.04];p = 0.13),随机分配至阿托伐他汀或安慰剂组参与者的报告比率相似。分配至阿托伐他汀组的参与者与分配至安慰剂组的参与者相比,睡眠障碍报告率明显更低(149 例 [每年 1.00%] vs 210 例 [每年 1.46%];0.69 [0.56-0.85];P = 0.0005)。对于一项可靠的统计学分析,报告的认知功能障碍病例太少(31 例 [每年 0.20%] vs 32 例 [每年 0.22%];0.94 [0.57-1.54];p = 0.81)。对于所有其它报告的不良事件,我们未观察到明显差异,分配至阿托伐他汀组的患者肾脏和泌尿系统不良事件过多除外(481 例 [每年 1.87%] vs 392 例 [每年 1.51%];1.23 [1.08-1.41];p = 0.002)。与此相反,在非盲法非随机分配期,服用他汀类药物的参与者与未服用他汀类药物的参与者相比,报告的肌肉相关不良事件发生率明显更高(161 例 [每年 1.26%] vs 124 例 [每年 1.00%];1.41 [1.10-1.79];p = 0.006)。我们注意到,他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者之间,除了肌肉骨骼和结缔组织疾病(992 例 [每年 8.69%] vs 831 例 [每年 7.45%];1.17 [1.06–1.29];p = 0.001)和血液及淋巴系统疾病(114 例 [每年 0.88%] vs 80 例 [每年 0.64%];1.40 [1.04–1.88];p = 0.03)以外,其他不良事件发生率没有显著性差异,他汀类药物使用者比非他汀类药物使用者相比,更常报告这两种疾病。

解读

这些分析说明了所谓的反安慰剂效应,只有当患者和他们的医生都知道在使用他汀类药物时,才会报告过多的肌肉相关不良事件发生率,当在遮盲使用时,则不会发生这样的情况。这些结果将有助于安慰医生和患者,他汀类药物相关的最常见不良事件不是由使用的药物导致的,这应该帮助人们反驳夸大他汀类药物相关副作用对公众健康不利影响的说法。

基金支持

辉瑞、Servier Research Group 和 Leo Laboratories。

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