柳志红教授:《ESC急性肺栓塞诊断和管理指南》要点解读

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近年来随着急性肺栓塞(PE)的研究进一步深入以及一些多中心临床试验的完成,为急性肺栓塞的诊断、治疗提供了更多的循证医学证据。为此,2014年ESC发布了第3版《急性肺栓塞诊断和治疗指南》。新版指南与前两版相比,在肺栓塞临床概率分析、危险分层、中高危患者的治疗、新型口服抗凝药物的临床应用,以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的处理等方面进行了更新。

本文针对新版指南中急性肺栓塞诊断和管理更新的要点进行解读[1]。

一、肺栓塞临床概率评估

尽管PE患者的临床症状、体征缺乏特异性和敏感性,但临床上联合运用某些变量综合判断可以对PE患病概率进行客观评估。目前临床预测PE较常用的评分系统有加拿大的Wells评分系统、修订的Geneva评分系统,以及进一步简化的Wells和修订的Geneva评分系统(详见表1),目的是便于临床使用和推广,以减少漏误诊率。三级分类法低概率层面大约10%,中等概率层面30%,高概率层面65%被确诊为PE。二级分类法在不太可能是PE的这类患者中大约12%的患者仍被确诊为PE。

表1 Wells评分系统、修订的Geneva评分系统及简化的Wells和修订的Geneva评分系统

表1-续表1

表1-续表2

二、D-二聚体

由于D-二聚体水平随着年龄增长而自然增加。因此,《2014 ESC指南》引入校正年龄后的D-二聚体值,用于排除各年龄段肺栓塞临床患病概率低度或中度的患者。对于年龄<50岁的患者,D-二聚体的标准界值仍为500μg/L;而对于年龄≥50岁的患者,推荐使用年龄校正的界值:年龄×10μg/L(以65岁患者为例,D-二聚体界值为650μg/L)。这样可以使特异性从34%增加到46%,而保留97%以上的敏感性。对年龄较大疑诊肺栓塞的患者,能更大程度地排除肺栓塞临床患病概率低度或中度的患者。

三、肺栓塞的危险分层

PE发生后对机体所产生的影响及后果,不但取决于栓子的大小与肺动脉堵塞的程度、范围,也取决于栓塞速度,基础心肺功能状态,肺血管内皮的纤溶活性, 被激活的血小板所释放的具有血管活性和致支气管痉挛的激素样物质的情况,以及患者的年龄及全身健康状况等。2000年欧洲心脏病协会公布的《急性PE诊断治疗指南》中首次以血流动力学状态将PE分为大面积和非大面积。将伴有休克或低血压的PE定义为大面积PE,若不属于上述情况则诊断为非大面积PE。非大面积PE中存在右心室运动减弱者命名为次大面积PE。由于“大面积”“次大面积”“非大面积”PE术语在临床实践中仍易使人与血栓的形状、分布及解剖学负荷联想在一起,引起混淆,因此,《2008 ESC指南》强调PE的严重程度应依据PE相关的早期死亡风险进行个体化评估。建议以高危、中危、低危替代以往“大面积”“次大面积”“非大面积”PE术语。而《2014版指南》进一步强化了危险分层的概念,在危险分层指标中增加了肺栓塞严重程度指数(PESI)和简化的PESI。简化PESI只纳入年龄、肿瘤、慢性心力衰竭/肺部疾病、脉率≥110次/分、收缩压<100mmHg(mmHg=0.133kPa)和动脉血氧饱和度<90%共6个评分项目,每项计1分,共计6分。简化PESI评分0分提示30日的病死率为1.0%;≥1分提示30日的病死率为10.9%。更为重要的是《新版指南》对中危患者进行了进一步分层。依据PESI或简化PESI[2]以及右心功能和心脏生物标志物,将中危患者分为中高危和中低危(表2和表3)。并根据PEITHO研究结果,建议对中高危患者在积极抗凝的同时要密切观察病情变化,一旦发现有血流动力学失代偿的征象,应及时进行补救性再灌注治疗(ⅠC)。

表2 根据急性肺栓塞相关早期死亡风险进行危险分层

注:a:PESI(肺栓塞严重指数) Ⅲ~Ⅴ提示PE中等程度或极高的30日死亡风险; sPESI(简化的肺栓塞严重指数)≥1提示高的30日死亡风险;b:超声右心功能不全的标准包括右心室扩张,右室/左室舒张末径比值增加(0.9或1.0),右室游离壁运动减弱,三尖瓣环收缩期位移减少;CT肺动脉造影右心功能不全定义为右室/左室舒张末径比值增加(0.9或1.0);c:心脏生物标志物包括心肌损伤标志物(心脏肌钙蛋白T或I),或右心衰的标志物(BNP);d:当出现低血压或休克时就不需要评估PESI或标志物情况;e:当患者PESI评分Ⅰ~Ⅱ或简化PESI 0分,但右心功能不全或心肌损伤标志物为阳性时,同样应该划为中低危患者

表3 PESI和Spesi

表3-续表

注:PESI=肺栓塞严重程度指数;sPESI简化的肺栓塞严重程度指数

a 根据总分

四、急性肺栓塞的治疗

PE的经典治疗是抗凝治疗,绝大多数患者经过积极有效的抗凝治疗可以获得很好的治疗效果。溶栓相比肝素所带来的血流动力学益处(降低肺动脉压力和肺血管阻力,改善右心功能)在最初的几天明显,但治疗1周后两者无明显差异,而溶栓所带来的严重出血并发症却较肝素抗凝增加4倍,特别是存在潜在疾病及并存多种疾病时。随机试验的数据表明,大出血累计率为13%,颅内出血发生率为1.9%~2.2%。因此,溶栓治疗只用于高危患者,以及少数中高危患者经抗凝治疗血流动力学不稳定时的补救治疗。对于这部分患者,如果溶栓效果不好,或存在溶栓禁忌时应进行手术治疗,或介入治疗。

(一)抗凝治疗

急性肺栓塞抗凝治疗的目的是预防早期死亡和有症状或致死性肺栓塞的复发。标准的抗凝持续时间至少3个月。初期应肠外给抗凝药,如UFH、LMWH(依诺肝素、亭扎肝素、达肝素、那屈肝素)和磺达肝癸钠5~10天。口服华法林初期需与肠外给抗凝药重叠。新型口服抗凝剂利伐沙班和阿哌沙班可直接给药,或肠外给药1~2天后服用,而达比加群酯或依度沙班要求肠外给药后使用。

1.初期抗凝治疗-肠外给抗凝药 临床疑诊肺栓塞中-高概率的患者在等待检查结果时就应开始肠外给予抗凝剂。通常选择LMWH或磺达肝癸钠,主要基于其大出血和肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生率较低。但对于高危患者准备实施溶栓,或患者存在严重的肾功能不全(30ml/min)),以及严重肥胖者推荐给予普通肝素。这主要因为UFH半衰期短,药效便于监测以及一旦有大出血发生鱼精蛋白可以快速将其逆转。LMWH和磺达肝癸钠给药方案见表4,UFH给药方案见表5。

表4 目前已经批准用于治疗肺栓塞的低分子肝素和磺达肝癸钠

注:所有药物均皮下给药

表5 根据体重调整肝素用量的“Raschke”方案

2.长期抗凝

(1)华法林:华法林仍是抗凝治疗的金标准。为避免华法林的早期促凝作用,应用初期需与肠外抗凝药合用至少5天,最好等待INR达到2~3连续2天停用肠外抗凝药。在合用肠外抗凝药的情况下华法林可首剂负荷量(年龄<60岁,其他方面健康的患者首剂10mg,其他5mg。笔者建议首剂5~6mg)。此后每日2.5~3mg口服,根据INR调整剂量,将INR控制在2.0~3.0之间。

(2)新型口服抗凝剂:近年一些大规模临床试验为新型口服抗凝药用于肺栓塞患者提供了循证医学证据。新型口服抗凝药不仅在抗凝有效性方面不劣于华法林,而且在大出血等安全性终点事件方面似乎还优于华法林。《2014版指南》首次就新型口服抗凝药物在急性肺栓塞中的应用作了全面推荐。所有4种新型口服抗凝药(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)均可用于替代华法林用于初始抗凝治疗(ⅠB)。其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗(利伐沙班 15mg,2次/日,3周后改为20mg,1次/日;阿哌沙班 10mg,2次/日,7日后改为5mg,2次/日[3]);达比加群酯和依度沙班必须在急性期肠外给抗凝药后才能予以应用(达比加群酯150mg,2次/日;>80岁患者110mg,2次/日)。需注意的是这4种新型口服抗凝药均不能用于严重肾功能损害的患者(ⅢA)。

3.抗凝时程 由暂时或可逆性危险因素(服用雌激素、妊娠、临时制动、创伤和手术)引发的急性PE患者推荐抗凝时程为3个月(ⅠB),对于不明原因首次发生的PE患者建议抗凝至少3个月(ⅠA),3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗,对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗(Ⅱa B)。对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝(ⅠB)。对肿瘤患者,低分子量肝素(3~6个月)较维生素K拮抗剂华法林更加安全有效,尚无新型口服抗凝剂用于此类患者的证据。

在长期抗凝治疗药物选择方面,大部分患者应用维生素K拮抗剂。《新版指南》同时推荐了3种新型口服抗凝药(利伐沙班20mg,1次/日;阿哌沙班2.5mg,2次/日;达比加群150mg,2次/日;>80岁患者110mg,2次/日)可以替代华法林用于长期抗凝治疗(Ⅱa B)。依度沙班由于在长程抗凝方面尚未进行临床试验,因此目前尚不推荐用于长期抗凝治疗。此外,《新版指南》提高了阿司匹林在急性肺栓塞二级预防中的地位。鉴于阿司匹林可以降低30%~35%的静脉血栓栓塞的复发率,因此,对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药物的患者,可以考虑口服阿司匹林进行预防(Ⅱb B)。

(二)溶栓治疗

溶栓治疗是高危患者的一线治疗。溶栓禁忌证见表6。一项荟萃分析2004年以前的随机临床试验结果显示,溶栓治疗能够降低血流动力学不稳定的高危患者的PE复发和病死率。而晚近的一项流行病学报告提出,接受溶栓治疗的血流动力学不稳定的肺栓塞患者较未行溶栓治疗的患者住院死亡率更低。据此,需要特别指出的是,对于威胁生命的高危患者,特别是不具有外科手术和介入治疗条件的中心,表6中列出的大多数绝对禁忌证如3周内接受外科手术或1个月内胃肠道出血病史等,对高危患者而言只是相对禁忌。

表6 溶栓禁忌证

溶栓治疗对于血流动力学稳定的中危患者的临床益处多年来一直存在争议。最近完成的PEITHO研究是一项多中心、随机、对照、双盲临床试验,共纳入13个国家1006例患者,随机分配接受肝素+安慰剂或肝素+替奈普酶治疗对血压正常的中危患者的疗效。结果显示:接受替奈普酶患者较安慰剂组血流动力学不稳定发生率明显下降,比率分别为1.6%和5%;但两组猝死率无明显差异,分别为1.2%和1.8%;而两组大出血发生风险分别为6.3%和1.5%,替奈普酶组明显增高,共发生10例出血性卒中,而安慰剂组仅1例。因此,新指南对非高危患者仍然不推荐常规溶栓治疗,而对于中高危患者强调首先应接受积极的抗凝治疗,严密观察病情变化,一旦病情恶化及时采取补救性的溶栓治疗。溶栓方案见表7。

表7 被批准的APE溶栓方案

(三)手术或介入治疗

部分高危患者存在溶栓禁忌或溶栓治疗失败病情仍然不稳定的患者,可以行外科肺动脉血栓清除术(Ⅱb C),也可以推荐经导管近端肺动脉血栓清除或碎栓术(Ⅱb B)。如果当地没有介入或手术治疗条件,但具备安全转运的能力,应考虑将患者转运到富有介入和手术经验的医疗中心进一步治疗。

参考文献

[1] Konstantinides SV, Torbicki A, Perrier A, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 2014, 35(45):3145-3146.

[2] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. Corrigendum to: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 2015, 36(39): 2642.

[3] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. Corrigendum to: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 2015, 36(39): 2666.

柳志红简介

柳志红,中国医学科学院阜外医院心内科主任医师、教授,博士生导师,内科党总支书记,肺血管病中心副主任。兼任中国医师协会心血管内科医师分会委员、中华医学会心血管病学会肺血管病学组成员、中华医学百科全书心血管病学分卷编委、教育部医学教育临床教学研究中心委员。对肺栓塞、肺动脉高压等肺血管病以及心血管病合并睡眠呼吸暂停的诊断及治疗尤为专长。

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作者

柳志红,中国医学科学院阜外医院心内科主任医师

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