高血压补充叶酸预防脑卒中的机制与循证医学证据

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据2014年中国心血管病报告估计,我国目前有心血管病患者2.9亿,每5个成人中有1人患心血管病。心血管病占居民疾病死因首位,每5例死亡中就有2例死于心血管病。

自1993年开始,原卫生部(现卫计委)每5年一次的国家卫生服务调查显示,中国脑血管患病率呈不断上升趋势,而脑血管疾病死亡是影响我国居民寿命的主要原因之一,2013年死于脑血管病的城市居民为83.58万人,农村居民101.2万人。同时,脑卒中也有极高的致残率,约有75%存活的脑卒中患者丧失劳动能力,其中约40%为重度致残者。因此,我国脑卒中疾病形势非常严峻。如何经济有效地做好脑卒中的一级预防工作是我国脑卒中防控的重中之重。补充叶酸作为一种十分经济且简便的治疗措施在脑卒中的预防方面中已积累了大量可靠的研究证据,本文将从三个方面就此进行相关论述,以期更好地指导临床实践。

一、叶酸代谢与高同型半胱氨酸血症

叶酸又名维生素B9,是人体必需的一种微量营养素。最早于1941年由美国学者Mitchell等从菠菜叶中提取出来,故命名为叶酸[1]。叶酸其实是一组物质的总称,在人体内以各种不同的形式存在。食物叶酸主要是多聚谷氨酸形式(英文为folate),人工合成的叶酸是单谷氨酸形式(英文为folic acid)。人体不能合成叶酸,必须完全依赖外源性供给,来源于食物的多聚谷氨酸叶酸不易被小肠直接吸收,必须在小肠绒毛上皮细胞内的ɑ-L-谷胺酰转移酶作用下水解成单谷氨酸叶酸后,在十二指肠和空肠上段被吸收。含谷氨酸数量越多的叶酸吸收率越低,天然食物中叶酸的生物利用率约为50%,强化食物中的叶酸利用率为天然的1.7倍,即85%,而增补剂的则达到100%。

叶酸是体内一碳单位的载体,其生物活性形式是四氢叶酸,在DNA合成和氨基酸转化中发挥重要作用。四氢叶酸在体内经还原和转甲基变成5-甲基四氢叶酸,也即血浆叶酸存在的主要形式,然后5-甲基四氢叶酸在维生素B12协同下将甲基转给同型半胱氨酸(Hcy)生成甲硫氨酸,同时转变成四氢叶酸再次参与叶酸循环,上述过程即是叶酸循环[2]。叶酸循环中任一环节出现问题,就会造成血中Hcy水平升高,产生高同型半胱氨酸血症(HHcy)。

血清叶酸水平偏低是HHcy最重要的原因之一,美国第三次全国健康与营养调查显示:将近2/3的患者Hcy升高是由于叶酸和维生素B12缺乏导致的[3],同样,我国人群中血清叶酸水平与血浆Hcy水平也呈显著负相关关系[4]。最常见的导致叶酸缺乏的原因是饮食叶酸摄入不足,尤其是豆类和绿叶蔬菜,哺乳和酗酒可加重叶酸缺乏[5]。食物的制备和烹调会造成叶酸的较大损失,尤其在煮沸时损失更大[6]。叶酸循环中的关键酶——亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因缺陷是导致HHcy的另一个重要原因。MTHFR在将亚甲基四氢叶酸还原生成5-甲基四氢叶酸的过程中发挥重要作用,其C677T位点突变导致酶的耐热性及活性下降,影响叶酸代谢,并最终阻碍Hcy的再甲基化,是导致人群Hcy中度升高的主要因素之一,TT突变基因型患者血浆Hcy水平显著高于纯合型和杂合型即CC/CT型人群[7]。

我国饮食习惯中多采用蒸、煮、煎、炒等传统的烹饪方式,导致摄入的蔬菜中叶酸大量失活,因此,我国居民血清叶酸水平明显低于其他国家。美国第三次全国健康与营养调查显示叶酸水平为17.8nmol/L[8],而在我国六城市轻中度高血压患者中平均水平则为13.65 nmol/L[9]。同时,MTHFR 677TT基因型频率在欧美人群约10%~12%,而我国人群MTHFR C677T基因遗传突变率则高达16.2%[10]。这些因素均造成我国人群高Hcy发生率显著增高。以血浆Hcy>16μmol/L为判断标准,南方为7%,北方为28%,以血浆Hcy>10μmol/L为判断标准,则南方为32%,北方为58%,平均45%[11]。而且,我国高血压人群Hcy水平更是显著高于正常人群,高血压人群Hcy均值约为15μmol/L,如以血浆Hcy>10mol/L为标准,总体高Hcy发生率为75%,其中男性为91%,女性为63%[12]。综上可见,我国人群特别是高血压人群是HHcy的高发人群。

高Hcy是导致动脉粥样硬化的重要因素。动物实验以及对高半胱氨酸尿症患者的研究显示,Hcy可以损害内皮细胞、导致氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等[13]。Hcy升高可以促进内皮细胞凋亡,耗竭一氧化氮,促进内皮素释放等损伤内皮细胞;促进胆固醇合成,降低载脂蛋白A1合成从而降低高密度脂蛋白水平;促进过氧化物生成和降低抗氧化酶活性等使机体处于氧化应激状态;促进血栓素A2释放及凝血因子表达等形成促血栓形成状态;促进低密度脂蛋白氧化,炎症反应,单核细胞-血管壁黏附,血管平滑肌细胞增生,以及促进泡沫细胞及纤维性斑块形成等。同时,高Hcy和高血压的发生、发展密切相关,其中硫化氢、肾素-血管紧张素系统是其中的重要中间环节。高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转化酶,产生血管紧张素II,其作用于血管紧张素受体1,从而导致血压的升高及血管增生等一系列病理过程[14]。

二、高同型半胱氨酸、高血压与心脑血管疾病风险

大量流行病学研究和基因多态性研究均显示,高Hcy是心脑血管疾病尤其是脑卒中发生的重要危险因素,而TT基因型患者由于其升高的Hcy水平,心脑血管事件的发生风险亦显著升高。72项MTHFR基因多态性研究和20项前瞻性流行病学研究的荟萃分析表明,Hcy每升高5µmol/L,缺血性心脏病风险升高约33%(OR=1.33;95% CI:1.22~1.46),脑卒中风险增加约59%(OR=1.59;95% CI:1.30~1.95);而Hcy每降低3µmol/L,缺血性心脏病风险降低约16%(11%~20%),脑卒中风险降低约24%(15%~33%),证明高Hcy是导致心脑血管疾病尤其是脑卒中发生的独立危险因素[15]。同型半胱氨酸研究协作组在2002年的一项纳入12项前瞻性研究的荟萃分析表明,Hcy每降低3μmol/L,缺血性心脏病发病风险可以减少11%,脑卒中发病风险可以减少19%[16]。

而中国人群中的研究也得出了相似的结论。在中国六个中心进行的一项病例对照研究,共纳入1823例脑卒中患者和1832例对照,结果表明高Hcy人群(≥16μmol/L)脑卒中风险增加了87%(OR=1.87,95% CI:1.58~2.22)[17];进一步的随访研究(中位数:4.5年)证实,高Hcy患者脑卒中复发率(RR:1.31,95% CI:1.10~1.61)和全因死亡率(RR=1.47,95% CI:1.15~1.88)均显著升高[18]。另一项前瞻性研究共观察2009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者,随访11.95年,结果表明Hcy>9.47μmol/L的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍(95% CI:1.24~4.18),Hcy>11.84μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍(95% CI:1.76~3.32)[19]。Xu等[20]汇总在中国汉族人群中进行的脑卒中相关基因研究共计76项进行荟萃分析,结果显示MTHFR 677TT基因型是缺血性脑卒中的重要危险因素(OR=1.55,95% CI:1.26~1.90)。同样,刘建平等[21]的Meta分析以CC基因型为参照发现,TT、CT基因型的人群发生脑卒中的危险性显著增加,其OR值分别为2.26和1.56,MTHFR基因多态性与人群脑卒中的易感性密切相关。

同时,在高胆固醇、吸烟、高血压三个传统危险因素中,仅有Hcy升高与高血压在致血管疾病风险上具有显著协同作用,Hcy升高合并高血压者血管疾病风险增加约11倍[22]。高血压合并Hcy升高的患者脑卒中的风险与无这两项危险因素的人群相比更是显著升高(男性OR=12,95% CI:6~23;女性OR=17,95% CI:10~29)[23]。因此,我国学者提出“H型高血压”的概念,即指伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy≥10μmol/L)的高血压[24]。“H型高血压”并不是高血压和高Hcy水平的简单组合,1加1并不等于2,当高血压合并高Hcy同时存在,其心脑血管疾病尤其是脑卒中的风险将成倍增加,提示我们需要同时控制H型高血压人群的血压和高Hcy,单独降压或降Hcy的获益都是不充分的。

三、补充叶酸预防脑卒中的循证医学证据

叶酸、维生素B12、维生素B6、甜菜碱、胆碱等常被用于降低Hcy。甜菜碱可降低空腹Hcy约12%~20%,但甜菜碱和胆碱均对血脂有负面影响。补充叶酸是目前降低Hcy最为有效和安全的方法之一,可以合并或不合并使用维生素B12或维生素B6。美国和加拿大从1998年开始向面粉中添加叶酸,极大地改善了叶酸和Hcy的水平,除了使新生儿脊柱裂和无脑畸形的发生率分别下降31%和16%之外,脑卒中致死率从1990~1997年的每年下降0.3%提高到每年下降2.9%(P=0.0005);加拿大人群卒中致死率从1990~1997年的每年下降1.0%提高到每年下降5.4%(P<0.0001);而英格兰和威尔士未进行叶酸强化,其同期卒中死亡率下降速率未见显著变化[25]。该研究结果有力地支持了补充叶酸降低脑卒中死亡的观点。截止2009年,全球59个国家开展面粉强化强制政策的国家中有51个实施了叶酸强化。

早期补充叶酸进行心脑血管疾病一级或二级预防的大型随机对照临床试验均得出了阴性结果,分析其原因,首先,美国和加拿大分别从1998和1996年实施面粉强化叶酸政策,而上述研究多是在同一时期开展,叶酸强化改善了居民叶酸水平低而Hcy水平高的状况。如VISP研究开始时两组患者的Hcy差异为2μmol/L,治疗结束时为1.5μmol/L,强化叶酸使叶酸极其缺乏人群的比率减少到1%左右,并减少了两组患者之间Hcy水平的差异,这可能使最可能受益的人群比例大大减少;同时,两组Hcy水平差异的减少也降低了研究得出阳性结果的统计效力[26]。其次,补充叶酸的效果对于不同的临床终点来说可能并不相同,脑卒中风险降低更为明显,如HOPE2研究中,B族维生素治疗显著降低卒中风险达25%(HR=0.75,95% CI:0.59~0.97),在亚组分析中,年龄小于69岁、未强化叶酸、基线胆固醇和Hcy水平偏高、入选时未接受抗血小板和降脂治疗的患者受益更大[27,28]。挪威地区的WENBIT研究虽然因为NORVIT阴性研究结果公布而提前终止,但是,该研究在38个月时发现,与未服用叶酸的人群相比,补充叶酸的人群脑卒中发生率有下降的趋势(HR=0.72,95% CI:0.44~1.17)[29,30]。VITATOPS研究中首要终点(脑卒中、心肌梗死和血管性死亡)下降约9%,血管性死亡显著降低14%(RR=0.91,95% CI:0.82~1.00,P=0.05)[31]。SU.FOL.OM3研究表明,服用复合维生素B治疗组脑卒中发病风险较安慰剂组显著降低(HR=0.57,95% CI:0.33~0.97)[32]。最后,这些研究均是在已经发生心血管疾病的患者中观察二级预防的效果,而一级预防的效果如何尚不清楚,而且三种维生素的使用量远远超过了生理需求,大剂量的联合应用可能会产生负面的作用[33]。

2007年我们研究团队针对上述问题发表在《柳叶刀》杂志的荟萃分析结果显示:补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%,在未普及面粉强化叶酸的国家或地区、一级预防、服用叶酸超过36个月和Hcy降低超过20%时脑卒中降低的效果更为显著,说明作为一级预防措施,补充叶酸能够显著降低脑卒中风险,并且明确了最大受益人群,为叶酸降低Hcy措施用于预防脑卒中提供了高质量的循证医学证据[34]。不久之后,这一结果被48家国际著名大学和研究所的荟萃分析所证实,该荟萃分析纳入237项MTHFR C677T基因型研究和13项随机双盲对照临床试验进行荟萃分析。结果显示:在未补充叶酸的亚洲人群中,TT基因型和脑卒中显著相关,但是在摄入叶酸较多或食物中已经添加叶酸的地区如欧洲、美国、澳大利亚和新西兰,这种关系明显减弱,并且存在一定的量-效关系[35]。我们对迄今发表的所有有关补充叶酸报道脑卒中终点的随机对照临床研究进行的荟萃分析显示:总体人群补充叶酸可以降低脑卒中风险8%。在未应用谷物强化叶酸的人群中补充叶酸可以显著降低脑卒中风险11%;其中基线使用他汀类比例较低(<80%)、未强化使用他汀类的研究、基线年龄较低(<63岁)的研究、基线高血压患者比例较高(>55%)的研究疗效更为显著。补充叶酸在降低脑卒中风险的同时不会增加心肌梗死、全因死亡或肿瘤的风险[36]。该结果再次确证了补充叶酸防治脑卒中尤其是在未强化叶酸人群中的显著疗效,强调了补充叶酸、降低Hcy在高血压人群中的重要性。

上述分析表明:叶酸的疗效需要在缺乏叶酸的人群和地区才可以显示出来。其实早在1985至1991年间,我国林县地区开展的一项RCT已经显示了在缺乏叶酸的中国人群中补充叶酸的疗效,研究纳入3318例受试者,随机给予安慰剂或者叶酸0.8mg/d,以及其他的维生素和多种矿物质治疗,随访6年后治疗组脑血管病导致的死亡减少达37%,在男性人群中疗效更为明显[37]。从2008年开始,我们团队开展了依叶(马来酸依那普利叶酸片)用于原发性高血压患者脑卒中预防的随机双盲对照研究亦即中国脑卒中一级预防研究(CSPPT),比较依叶干预组和依那普利对照组脑卒中及其他心脑血管事件的发生率,并分析MTHFR C677T基因多态性对各种终点事件风险以及对药物疗效的预测作用,目前主要结果已经发表于JAMA杂志。本研究入选20702例无卒中或心肌梗死病史的高血压患者,根据MTHFR C677T基因型分层,层内随机分为依叶干预组(依叶片10mg/0.8mg/d)和依那普利干预片(依那普利10mg/d),平均随访4.5年。结果依叶组首发脑卒中发生率明显下降达21%(HR=0.79,95% CI:0.68~0.93),缺血性卒中和复合心血管事件(包含心血管死亡、心肌梗死和卒中)发生风险亦显著下降达24%和20%。补充叶酸降低脑卒中的疗效在基线叶酸水平偏低的人群中更为显著。同时,结合基线叶酸和MTHFR C677T基因多态性的分析结果显示:对于CC或CT基因型患者来说,基线叶酸最低组脑卒中发生风险最高,并且获益也是最大的,而对于TT基因型患者来说,可能需要高于每天0.8mg剂量的叶酸才能达到较好的脑卒中预防效果。CSPPT人群服用降脂药和抗血小板药物的比例很低,研究结果较少受到这些药物因素的影响[38]。在JAMA杂志同期述评中,哈佛大学资深流行病学家和营养学家均对本研究给予了高度的评价,认为CSPPT是精准医学的代表之作,最终揭示了以往补充叶酸研究结果不一致的原因,不仅对中国乃至对全世界脑卒中的预防都具有重要的影响意义[39]。根据CSPPT的研究结果,在我国现有的缺乏叶酸的营养状况下,对所有的高血压患者而言,补充叶酸均应作为卒中一级预防的策略,尤其在脑卒中高发的北方地区,而CSPPT所采用的降压药物中添加叶酸的措施在我国高血压患者中是切实可行的,可以保证依从性和固定剂量。

综上所述,我国人群叶酸水平低,Hcy水平高,尤其在高血压人群具有极高的高Hcy发生率,Hcy升高可通过多重病理机制导致心脑血管事件的发生,尤其和脑卒中的发生密切相关,并且在导致心脑血管事件尤其是脑卒中的发生方面,同高血压具有显著的协同作用。而且,经由随机对照临床研究进一步证实,补充叶酸降低Hcy可以显著降低整体人群脑卒中发生率,尤其是低叶酸或TT基因型人群对补充叶酸的反应更为敏感,针对高血压人群补充叶酸降低Hcy的治疗也已经确证可以显著降低脑卒中的发生风险。因此,占高血压总体患者75%的“H型高血压”人群应是我国进行脑卒中防控的重点人群,而有效控制“H型高血压”的治疗手段应成为我国应对脑卒中高发流行态势的重要公共卫生措施。

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相关链接:

1、 高血压患者补充叶酸能有效降低tHcy水平

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作者

霍勇 范芳芳 北京大学第一医院

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