非阻塞性冠心病治疗进展

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近一个多世纪来,人们已经接受这个概念:心外膜血管的阻塞性病变是导致心绞痛的主要原因。1974年,Gould和Lipscomb研究发现,当冠状动脉直径狭窄>80%时,血流量才会显著下降,而预先使用小动脉扩张剂使冠脉血流量增大4~5倍后再行结扎,冠状动脉直径狭窄>50%时血流量已显著下降[1,2]。

这一实验产生了冠状动脉血流储备的概念,并迅速转化为临床概念:冠状动脉直径狭窄≥50%为血流动力学意义的狭窄,≥85%为临界狭窄,而后者又很快演绎成为缺血性狭窄的概念。因此,近40年来,临床心脏病学家们形成共识:冠状动脉直径狭窄≥50%才可诊断为冠心病,≥85%的冠状动脉临界狭窄可引起心肌缺血,应进行介入治疗。然而,随着介入性冠状动脉诊断和治疗技术的普及,人们发现,许多有心肌缺血证据的患者冠脉造影显示为冠脉的非阻塞性病变,即非阻塞性冠心病(CAD)。

一、非阻塞性冠心病的概念

1支或多支血管直径狭窄1%~49%为非阻塞性冠心病,而 1支或多支血管直径狭窄≥50%为阻塞性冠心病。研究者收集了美国退伍军人CART项目中的冠心病数据。该项目包含了冠脉造影和长期随访结果,共包括2007—2012年37 674例接受选择性血管造影的患者,发现55.4%为阻塞性冠心病,22.3%为非阻塞性冠心病[3]。WISE研究结果提示,60%因胸痛或无创检查发现有缺血证据的患者不存在影响血流的冠脉阻塞(至少有≥1条主支存在≥50%狭窄)[4]。

长期以来,人们认为在心绞痛患者中,如果冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%则属低危人群,预后良好。然而,近年来大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点[5-10]。Jespersen等[5]对接受冠脉造影的11 223例稳定型心绞痛患者和无症状的5705例对照人群平均随访4.6年,发现冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%的患者的心血管事件率显著高于对照人群。Lin等[11]对2 583例因心绞痛症状或心血管高危因素而行64排CT冠脉造影的患者随访3.1年,发现CT测量的冠脉狭窄<50%的患者全因死亡率显著高于CT检查无冠脉狭窄的患者。美国退伍军人CART研究发现,无冠心病患者1年时心肌梗死发生率为0.11%,1支血管病变的非阻塞性冠心病患者为0.24%,2支血管病变非阻塞性冠心病者为0.56%,3支血管病变者为0.59%。在阻塞性冠心病患者中,随着病变血管支数增加(或LMCA),心肌梗死风险亦增加。无冠心病者的1年时死亡率为1.38%,1支、2支和3支血管病变的非阻塞性冠心病患者分别为2.02%、1.50%和2.72%。在多因素调整模型中,仅3支病变的非阻塞性冠心病与1年时死亡风险增加相关[3]。这些研究显示,冠脉狭窄程度<50%不能作为判断患者预后是否良好的指标。

近年研究发现,缺血性心脏病亦可由非阻塞性冠心病引起。Lin等[11]对163例心绞痛患者进行了多排冠脉CT造影和SPECT负荷试验,发现105例患者有轻度冠脉狭窄,39例有明显冠脉狭窄但仅15例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常,这说明狭窄病变和缺血性心脏病之间并非一致。病理学研究已证实,急性冠脉综合征(ACS)的发病并非由于斑块过大阻塞管腔,而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成导致。一项病理学研究发现,90%急性或慢性缺血性心脏病患者是由临界冠脉狭窄导致的。研究发现,在212例ACS患者中,30.6%冠脉造影正常或接近正常。1999年发表的GUSTOⅡb试验对12 142例ACS患者进行了冠脉造影,发现6.8%的男性和10.2%的女性ST段上抬型心肌梗死患者、4.2%的男性和9.1%的女性非ST段上抬型心肌梗死患者以及13.9%的男性和30.5%的女性不稳定型心绞痛患者,冠脉造影显示为非阻塞性狭窄[12]。识别冠状动脉非阻塞型心梗(MINOCA)特点的相关研究也正在进行。研究者采用荟萃分析法对28篇相关论文中的MINOCA患病率、临床特征和预后进行评估。结果显示,MINOCA患病率为6%,患者年龄(中位数)为55岁,女性占40%。然而,与阻塞性冠状动脉疾病型心梗(MI-CAD)患者相比,尽管其他心血管危险因素相似,但MINOCA患者较年轻以及是女性的可能性更大,并且患有高脂血症的可能性更小。MINOCA患者12个月的全因死亡率低于MI-CAD患者(4.7%对比6.7%)。此外,对46篇有关MINOCA基础病理生理机制研究的论文进行定量评估,结果表明,心脏磁共振成像对典型心梗、心肌炎以及没有显著异常的检出率分别为24%、33%和26%。在27%的MINOCA患者中可诱导出冠状动脉痉挛,以及在14%的患者中可检出具有血栓形成倾向[13]。

非阻塞性冠心病的原因很多,在许多情况下不同于阻塞性冠心病的病因。一些患者有大血管功能障碍伴痉挛性心绞痛,另一些患者有冠脉微血管功能障碍[14]。Fearon等研究结果发现,在大多数非阻塞性冠心病却出现心绞痛的患者中可以观察到隐匿性冠状动脉异常。139例患者(平均年龄54岁,女性占3/4)中,77%的心绞痛患者有冠状动脉病变,44%有血管内皮功能障碍,21%有微血管病变,5%血流储备分数≤0.8,58%存在心肌桥。WISE研究发现,近50%无冠脉阻塞性胸痛的女性主要表现为冠脉微血管功能障碍(MCD),称为心肌微循环障碍或微血管病变[4]。Lee等[15]研究发现,虽然冠脉造影显示冠脉狭窄程度<50%,但仍有44%的患者存在内皮功能异常,5%的患者FFR≤0.8则提示存在心肌缺血,21%冠脉微血管阻力指数≥25,即存在微血管功能障碍。

2013年ESC重新定义稳定型冠心病(SCAD),将阻塞性冠脉病变冠状动脉直径狭窄≥50%)与非阻塞性冠脉病变包括冠状动脉痉挛以及微血管功能障碍作为SCAD的共同机制[16]。微血管功能异常已引起越来越多国内外学者的重视。

冠脉微血管病变并不出现动脉粥样硬化的整体形态学改变,而是与血管的运动、生长、渗透性异常及炎症发生密切相关。传统的冠脉疾病危险因素包括高血脂、高血压和糖尿病,均可导致冠脉微血管功能障碍,其中微血管结构改变进而导致功能障碍。以下因素均能破坏微血管结构,引起微血管功能障碍:①ACS或血管再通后微栓塞造成的微循环管腔阻塞;②浸润性心脏疾病造成的微血管壁渗透性增高;③肥厚型心肌病、高血压引起的微血管重构;④主动脉瓣狭窄、肺动脉高压导致的血管稀疏和血管周围纤维化。绝经后女性多存在高血压、糖尿病、代谢综合征和肥胖等危险因素,冠脉小血管斑块负荷比男性更重,更易造成微血管功能障碍。吸烟、高血脂、糖尿病导致的血管内皮功能障碍及肥厚型心肌病、高血压导致的平滑肌细胞功能障碍和冠脉再通后自主神经功能紊乱等均能引起微血管功能障碍。女性妊娠相关的高血压、代谢紊乱也会造成内皮功能紊乱,增加冠心病风险。血管外因素如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病导致的壁外压迫和主动脉瓣狭窄导致的舒张期灌注时间缩短是引起微血管功能障碍的常见原因[17-23]。

二、非阻塞性冠心病的诊断

如果患者有心绞痛症状,心电图有异常表现,而冠脉造影没有显示阻塞性疾病,则非阻塞性冠心病患者应进行非侵入性试验[24-29]。非侵入性试验包括心电图运动试验、超声心动图负荷试验、放射性核素成像负荷试验观察心肌缺血的程度和范围。随着冠状动脉造影和多排CT血管造影技术的迅速普及,很多医院的上述三种负荷试验几乎陷于停顿,这种状态必须改变。必须使广大心脏病医师认识到,血管造影技术显示的斑块病变和心肌缺血并非同一概念,以前者推测后者将导致误诊和误治。

在诊断微血管功能障碍的标准中,通过冠脉内多普勒血流速度分析进行内皮功能和冠脉血流储备(CFR)的检测来评估患者冠脉微血管功能。CFR是冠脉血流对腺苷发生反应时的最大充血状态与基础状态下血流量的比值,心肌内血流储备的一致性减少(微血管异常的一致性)能够间接反映冠脉微循环功能损害。研究发现,CFR<2.0提示冠脉微血管功能障碍。血流储备分数(FFR)检测是基于冠脉内压力测量获得的评价冠脉病变生理功能的参数,当FFR≤0.8提示心肌缺血,存在微血管功能障碍。Fearon等提出了一种新颖且相对简单的定量评估微循环功能的指标,即微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance,IMR),并在动物模型中证实其与实际微血管阻力(true microvascular resistance,TMR)有很好的相关性。随后,在稳定期冠心病患者和接受急诊PCI术后的STEMI 患者中证实其与TMR也有很好的相关性。研究发现,当冠脉微血管阻力指数≥25时,提示存在微血管功能障碍。

辅助检查还包括心血管磁共振成像(CMRI),可同时获得心脏解剖、心肌灌注与代谢、心室功能及冠脉成像的信息,是一种较可靠评价心肌灌注缺损的方法。其他无创性检查还包括正电子发射计算机断层扫描(PET)、门电路闪烁照相法等。

三、非阻塞性冠心病的治疗进展

多项研究指出,对非阻塞性冠心病应制定积极的防治策略,从而减少冠心病患者的冠脉事件,降低死亡率。除了积极地改善生活方式外,应严格控制危险因素。对心绞痛症状明显者,应积极给予药物干预以减少心绞痛发作[30-32]。同时针对冠心病的二级预防进行积极的药物干预。

1. 危险因素的控制

(1)高血压:研究发现,在非阻塞性冠心病合并高血压患者中,应用抗高血压药物能够有效改善微血管功能障碍。研究发现,ACEI及ARB药物能够改善内皮依赖性的微血管功能异常,而二氢吡啶类CCB没有发现有此功能。一项研究显示非二氢吡啶类CCB如维拉帕米能够改善微血管功能异常。

β受体阻滞剂奈必洛尔通过激活β3受体而发挥内皮保护作用,在非阻塞性冠心病治疗中发挥作用。卡维地洛因其具有α受体阻滞作用,对微血管病变具有有益作用。美托洛尔及阿替洛尔则未见上述微血管保护作用。

抗高血压治疗对内皮依赖性的微血管的保护作用的研究较少。PET研究显示奥美沙坦能够增加CFR、改善微循环功能障碍,而氨氯地平没有此作用。另一项研究显示,尽管维拉帕米和依那普利在降压效果上相近,但前者能够明显改善内皮功能,进而改善微血管功能。这些研究说明,微血管功能改善是降压药物的降压效果之外的作用。可能的机制包括对血管平滑肌细胞的直接作用、抗氧化作用、改善血管的内皮功能及舒张功能,同时还具有改善自主神经系统功能作用。值得注意的是,近年研究揭示,高血压患者出现CFR下降与是否存在左室肥厚及左室肥厚的程度高度相关,提示微血管功能障碍是左室重构及内皮细胞、平滑肌细胞功能改变的必然结果。

(2)高脂血症:近年研究显示应用阿托伐他汀能够显著改善高脂血症患者的CFR,提示他汀类药物能够改善患者内皮依赖的微血管功能。尽管一些研究发现他汀类药物能够显著改善内皮依赖的大的冠脉及外周血管的舒缩功能,但他汀类药物能否改善微血管功能的研究尚缺乏系统的较大规模的研究证实。对于他汀类药物改善微血管功能障碍的作用机制,除了其调脂作用外,抗炎、抗氧化等可能发挥作用。

(3)糖尿病:与高血压及高脂血症的研究相比较,糖尿病患者血糖控制与改善微血管障碍的研究相对较少。研究发现,2型糖尿病患者中应用格列本脲或格列美脲联合二甲双胍,能够显著改善其内皮功能及增加冠脉的CFR。在1型糖尿病患者中应用胰岛素能够增加CFR,长期疗效有待观察。

(4)其他危险因素控制:晚近研究发现,肥胖患者的减轻体重可以使双嘧达莫诱导的冠脉血流量增加,而这种改善与脂肪细胞因子的增加相关。吸烟者的冠脉血流储备明显下降,而维生素C可以使吸烟者的CFR明显改善。

2. 控制心绞痛症状 对于非阻塞性稳定型冠心病患者出现心绞痛症状,应考虑给予药物治疗,以减轻心绞痛症状,改善患者的生活质量。

(1)β受体阻滞剂:由于β受体阻滞剂能够抑制交感神经兴奋、减慢心率、减少心肌耗氧量及增加冠脉的灌注,在抗心绞痛中发挥重要作用,尤其是针对交感活性增高或心率较快的患者。研究发现,与安慰剂或其他药物比较,β受体阻滞剂在非阻塞性冠心病患者合并微血管病变中能够减轻心绞痛症状,减少24小时动态心电图中ST段压低的时间和次数。亦有研究发现,β受体阻滞剂阿替洛尔对减少心脏X综合征患者心绞痛的发作频率有效。

(2)钙通道阻滞剂:在大血管痉挛性心绞痛中,推荐服用钙通道阻滞剂。一项始于1988年的针对血管痉挛性心绞痛患者的研究显示,钙通道阻滞剂可改善患者生存质量,且患者不会出现梗死。Ohba等研究发现,在微血管痉挛性心绞痛患者中应用钙通道阻滞剂明显减轻心绞痛症状,在随访的47.8±27.5个月中没有发生不良心血管事件。在非阻塞性冠心病患者合并微血管病变中,目前推荐应用非二氢吡啶药物如地尔硫卓进行抗心绞痛治疗。复合型L、T型钙通道阻滞剂咪拉地尔,可减少冠状动脉血流缓慢综合征患者的心绞痛频率。

(3)硝酸酯类药物:硝酸酯类药物由于能够扩张静脉减轻心脏前负荷及扩张冠脉,在冠心病心绞痛治疗中应用广泛。然而,在非阻塞性冠心病合并微血管病变以及冠脉痉挛患者中,舌下含服短效硝酸酯类药物作用有限。日本的一项针对1 429例血管痉挛性心绞痛患者的观察性研究中发现,服用硝酸盐与否对主要不良心血管事件的影响没有差异(HR=1.28;95% CI 0.72~2.28)。在合并微血管病变应用硝酸酯类药物有时效果欠佳,主要是硝酸酯类药物对微血管扩张作用有限,有时还起到反作用,主要原因在于硝酸酯类药物有时导致低血压的发生,同时激活了交感神经系统,增快了心率。有报道显示静脉内或冠脉内注射硝酸酯类药物能够减少CRF。

(4)尼可地尔:具有ATP敏感钾离子通道开放剂的作用,同时兼有拟硝酸酯类作用,能够有效地扩张冠脉阻力血管,对非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的心绞痛治疗效果较好。IONA研究结果显示尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛不良心血管事件的发生率。JCAD研究发现尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛全因死亡率35%,降低心血管死亡率56%。研究发现冠脉内注射尼可地尔减少ACS及非ACS患者无复流发生率,尼可地尔能够改善稳定性冠心病患者的微血管功能。Yamabe等研究发现口服或静脉内注射尼可地尔2周,能够显著减少24小时动态心电图中ST压低的时间和次数,减少心绞痛症状持续时间。

(5)伊伐布雷定:伊伐布雷定(ivabradine)为首个选择性特异性心脏起搏电流(If)抑制剂,具有特殊的降低心率作用。临床研究表明,其在治疗稳定性心绞痛方面具有良好的疗效和安全性。伊伐布雷定能够改善阻塞性冠心病患者的心绞痛症状和心电图缺血的变化;而在非阻塞性冠心病患者中,仅一项研究显示,与安慰剂比较,伊伐布雷定能够非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的心绞痛症状。

(6)曲美他嗪:曲美他嗪可抑制游离脂肪酸的β氧化,使游离脂肪酸代谢减少,从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量,从而在产生更多的ATP,抑制酸中毒和钙超载,进而改善心绞痛症状。在一项双盲对照研究中,曲美他嗪能够显著增加非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的运动耐量,减少ST段压低的持续时间。

(7)雷诺嗪:脂肪酸部分氧化酶抑制剂,通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量,从而降低心绞痛发作的可能性。同时还具有抑制Na+内流,促进Ca2+外流,从而减少细胞内钙超载,扩张冠脉,改善心脏的舒张功能的作用。口服雷诺嗪后不引起心率减慢和血压下降。在一项稳定型心绞痛的负荷运动试验表明,与安慰剂组相比,雷诺嗪显著延长了运动试验的持续时间,减少了每周发作心绞痛的次数和频度,延长了出现ST段压低的时间。在一项小样本随机对照研究中,20例非阻塞性冠心病合并微血管病变的女性患者应用雷诺嗪后,能够显著心绞痛症状、增加患者CRF。在另一项对照研究中,与安慰剂或伊伐布雷定相比,45例微血管病变患者经过4周治疗后,雷诺嗪能够显著减少心绞痛症状,增加患者的运动耐量。

(8)茶碱类药物:茶碱类药物是腺苷受体拮抗剂,通过拮抗微血管病变部位的腺苷的分泌而增加冠脉CRF。Picano等研究发现,氨茶碱能够改善微血管病变患者心绞痛症状,改善患者的运动耐量,尤其适合合并COPD患者。在一项研究中观察到,静脉注射氨茶碱能够明显微血管心绞痛症状及心电图ST段压低程度。Radice等观察到口服400mg的氨茶碱能够减轻运动诱发的微血管心绞痛症状及心电图ST段压低程度。

(9)α受体阻滞剂:冠脉阻力血管的收缩,加重了微血管功能障碍,而α受体阻滞剂由于能够扩张冠脉,理论上讲在微血管心绞痛中能够发挥有益作用。Rosen等研究发现,α受体阻滞剂多沙唑嗪能够增加冠脉血流储备,而另一项研究Botker等发现多沙唑嗪并未能减轻心绞痛的症状及改善ST压低情况。α受体阻滞剂在微血管病变中的作用仍需研究证实。

3. 非阻塞性冠心病的二级预防 2013年ESC指南指出,冠心病的二级预防仍然适用于非阻塞性冠心病患者。然而,针对非阻塞性冠心病患者的二级预防不容乐观。Dasari等研究发现,在冠心病的二级预防中,与阻塞性冠心病患者比较,非阻塞性冠心病患者阿司匹林的应用相似,而他汀类药物的应用较少。随访1年后发现,非阻塞性冠心病患者阿司匹林、他汀类药物、ACEI、β受体阻滞剂药物使用率明显低于阻塞性冠心病患者。在开始及1年后非阻塞性冠心病患者的LDL-C的达标率要好于阻塞性冠心病患者[33-36]。Manfrini等研究发现,在非阻塞性冠心病患者中,β受体阻滞剂使用率较高达77.8%,而ACEI药物使用率较低仅为57.7%[37]。Dasari等回顾性分析了2004—2007年在786家美国研究中心的1 489 745例冠脉造影患者的冠心病的二级预防情况,发现与阻塞性冠心病患者比较,15.9%的非阻塞性冠心病患者中阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACEI/ARB药物应用明显低于阻塞性冠心病患者(分别为72.7% vs 90.9%,60.0% vs 80.3%,57.9% vs 79.4%,45.9% vs 58.6%;P均<0.0001)。多变量分析发现,非阻塞性冠心病患者更加不愿意应用的药物依次为ACEI/ARB(OR= 0.83,CI 0.80~0.86)、β受体阻滞剂(OR=0.46,CI 0.44~0.47)、他汀类药物(OR= 0.45,CI 0.43~0.48)和阿司匹林(OR= 0.37,CI 0.35~0.39)。

(1)阿司匹林:在CONFIRM研究中,共有27 125例患者CT证实存在非阻塞性冠心病(直径狭窄1%~49%),观察阿司匹林对非阻塞性冠心病的临床预后的影响,随访了27.2个月观察阿司匹林与全因死亡的关系,结果发现阿司匹林与降低死亡率无必然联系[38]。虽然如此,专家仍然认为,根据冠心病的二级预防共识,如果没有禁忌证,所有患者都应当长期服用阿司匹林,但应当告知患者服用剂量和注意事项,提高效果,减少出血风险,阿司匹林推荐剂量为75~150mg/d, 对于老年患者和胃病患者必要时使用PPI等预防措施。服药期间避免酗酒。ACS患者和PCI术后患者应当联合使用氯吡格雷。

(2)他汀类药物:他汀类药物除了调脂作用外,具有保护内皮功能、抗炎、抗氧化作用,在冠心病二级预防中占有重要地位。大量循证医学已经证明使用他汀类药物可以降低心血管再发事件和降低死亡率。同样在CONFIRM研究中,观察他汀类药物对27125非阻塞性冠心病患者(直径狭窄1%~49%)的临床预后的影响,随访27.2个月后结果发现,与正常对照组比较,非阻塞性冠心病死亡风险增加了6%,应用他汀类药物后能够显著降了56%死亡率(HR=0.44,95%CI 0.28~0.68,P=0.0 003),但对于无冠心病没有斑块者来说没有益处[38]。因此,应当常规使用他汀类药物,尽量做到血脂达标,一般将LDL-C水平降至2.6mmol/L(100mg/dl),ACS患者降至70mg/dl。

(3)β受体阻滞剂:β受体阻滞剂在心血管病的二级预防治疗中有肯定的作用。冠心病心绞痛和心肌梗死患者使用β受体阻滞剂有Ⅰ类证据支持,若无禁忌证的心梗后患者使用β受体阻滞剂,可明显降低心梗复发率、改善心功能和减少猝死的发生。伴或不伴糖尿病的冠心病患者应用β受体阻滞剂可降低死亡率、提高生存率。β受体阻滞剂不仅可以减少心绞痛发作,改善生活质量,更重要的是可以减少心梗后患者的再梗死率和猝死率,因此,β受体阻滞剂是治疗冠心病的基本用药,在使用β受体阻滞剂药物时,除了避免禁忌证外,应当注意心率和血压,选择合适的剂量。

(4)ACEI:对于冠心病患者应当使用ACEI,有助于改善内皮、保护心脏功能、预防心室重构等作用,对于伴有冠心病合并心脏功能不全的患者应当长期使用ACEI,同样应当根据血压等选择合适的药物和剂量。Manfrini等研究发现在非阻塞性冠心病患者中ACEI药物治疗能够明显降低6个月的死亡率(OR 0.31)[37]。

四、结语

与非冠心病相比,非阻塞性冠心病的心血管事件明显增加,因此,对非阻塞性冠心病应给与足够的重视。正确诊断、积极防治至关重要。

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作者

张运 齐鲁医院

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