李小雪博士:肺癌的内科治疗(下)

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本期导读:肺癌,作为发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首的顶尖杀手,医生该如何排兵布阵,有效应用各类新旧武器(筛查、放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗),给其最有力的回击呢?在11月国际肺癌关注月,医纬达邀请首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅教授牵头,与另4位专家组成专家组,推出了《“中国肺癌报告2018”宣传月专著:肺癌研究进展—2018》,将从肺癌流病、筛查诊断、治疗等方面的最新研究进展撰文。本期刊出李小雪博士力作:《肺癌的内科治疗》(下)。

首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科主治医师。北京大学临床八年制专业,2012年获得临床肿瘤学博士学位,师从著名肿瘤学、免疫学专家任军教授。现任职于首都医科大学肺癌诊疗中心,致力于晚期肺癌的规范化和个体化治疗研究。参与多项国际多中心临床试验,在国内外肿瘤核心杂志发表论文3篇,参编专著1部,北京市重点实验室基金课题1项。

小细胞肺癌内科治疗

小细胞肺癌 ( small cell lung cancer,SCLC) 占肺癌总数的10% ~15%,属于支气管肺神经内分泌癌,其发病与吸烟密切相关。SCLC倍增时间短,增殖指数高,早期易发生转移,未接受治疗的患者常在2~4个月内死亡,尽管初治患者对化疗较敏感,但很容易产生耐药 性和复发,且对二线化疗药物相对不敏感,预后较差。小细胞肺癌的患者在确诊时30%~40%处于局限期,60%~70%处于广泛期。

1.化疗

一线化疗

环磷酰胺是第一个临床研究证实可以在肺癌 (包括SCLC和NSCLC) 患者中带来显著 生存获益的细胞毒性药物,后续一系列研究发现,蒽环类药物、长春碱类药物、依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂、卡铂等细胞毒性药物治疗SCLC有效。在这些细胞毒性药物单药治疗 SCLC的临床研究中,鬼臼毒素类 (依托泊苷) 的有效率较高。随后,McIllmurray 等首次报道了多种细胞毒性药物联合治疗SCLC的疗效,该研究入组了103例初治SCLC患者,分为依托泊苷单药组、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱(CAV)方案组,两组患者的完全缓解率(CRR)分别为7%和23% ( P<0.05),由于后续治疗中患者交叉入组,两组患者生存期无差异。后续研究报道,CAV方案或环磷酰胺/表阿霉素/长春新碱(CEV)方案在广泛期 SCLC 患者中的CRR为14%,总缓解率为57%,中位生存期为26周。在局限期 SCLC 患者中CRR为41%,总缓解率为75%,中位生存期为52周。鉴于依托泊苷较高的有效率,有研究者尝试 (CAVE联合依托泊苷) CAV方案治疗SCLC,但并没有带来明显生存获益,同时明显增加了血液学毒性。因此,直到20 世纪 80 年代中期,CAV仍是SCLC一线诱导化疗的标准方案。鉴于基础研究发现铂类药物治疗SCLC有效,同时发现依托泊苷和铂类药物有协同作用,研究者设计了依托泊苷/顺铂(EP)方案。随后的Ⅲ期临床研究结果显示,在局限期SCLC患者中,EP方案的2年和5年生存率优于CEV方案(25 vs 10%,8% vs 3%) 。对于广泛期SCLC患者,EP方案同样可以带来生存获益,但生存率与CEV方案比较无差异。后续的一系列研究亦证实了EP方案的有效性,于是EP方案越来越广泛地应用于SCLC的一线化疗。 由于EP方案中顺铂的毒副作用,研究者尝试用卡铂代替顺铂。2012年发表的COCIS荟萃分析纳入了4项SCLC铂类治疗的随机临床研究,结果显示,EP方案和EC方案两组患者的有效率(67% vs 66%,HR=0.98,P=0.83)、中位无进展生存期(5.5月 vs 5. 3月,HR= 1. 10,P=0.25)和中位总生存期(9.4月vs 9.6月,HR=1.08,P=0.37)均无差异。毒副作用方面,卡铂的血液学毒性更重,而顺铂的非血液学毒性如恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性等较重。提示顺铂和卡铂二者的疗效相似,临床医生可以根据患者的年龄、一般状况、伴随疾病及骨髓储备功能等选择合适的药物。

随着新的化疗药物的问世,研究者设计了一系列新的联合化疗方案,探索其治疗SCLC 的疗效。来自日本的JCOG9511研究纳入230例初治的广泛期SCLC患者,分为伊立替康/顺铂( CPT-11/DDP,IP)方案组和EP方案组,结果显示,两组患者的客观缓解率(ORR)分别为84.4%、67.5% (P= 0.02),中位生存期分别为12.8个月、9.4个月(P=0.002)。该研究证明IP 方案作为一线化疗可以给广泛期SCLC患者带来生存获益。但后续来自北美的两项关于IP方案的临床研究却未能证明IP方案优于EP方案,研究者推测这可能与亚洲人群和高加索人群的药物基因组学差异性有关。贝洛替康 ( belotecan) 是新型的喜树碱类细胞毒性药物,其作用机制主要是抑制拓扑异构酶Ⅰ。在Ⅱ期临床研究中,单药一线化疗治疗SCLC有较好疗效,总缓解率为53. 2%,至疾病进展时间为4. 6个月,中位生存期达10. 4 个月。随后的Ⅱ期临床研究发现,贝洛替康联合顺铂取得大于70%的总缓解率和大于10个月的中位生存期。氨柔吡星是人工合成的蒽环类细胞毒性药物,其作用机制是抑制拓扑异构酶Ⅱ,临床前研究发现其活性代谢产物易于在肿瘤细胞内富集。一系列Ⅰ期/Ⅱ期临床研究证明其单药或与铂类药物联合治疗SCLC有效。

维持治疗

由于多数SCLC 患者在初治有效后很快复发,研究者对其维持治疗进行了一系列探索。研究者先后尝试用拓扑替康、依托泊苷、伊立替康等细胞毒性药物以及贝伐单抗、伊马替尼、坦西莫司等靶向药物做维持治疗,遗憾的是均未取得理想效果。近期一项荟萃分析纳入21项关于SCLC 维持治疗的临床研究,入组3688例患者,结果显示,维持治疗未能显著延长无进展生存期和总生存期。

复发/进展后治疗

一线化疗后复发或进展的SCLC尚无标准治疗方案。数项临床研究发现,初始治疗的疗效和应答时间是后续治疗效果的预测指标。通常认为一线接受含铂方案治疗结束3 个月以内复发或进展者提示铂类耐药,3个月内未复发或进展的患者提示铂类敏感,再次使用含铂的联合化疗方案或许能够带来获益,6个月以上复发或进展的患者可以再次使用初始治疗方案。在复发的SCLC患者二线化疗中,尽管含铂的联合化疗方案疗效优于单药方案,但联合化疗所产生的毒副作用可能会导致患者在生存期上并无明显获益。一项Ⅲ期临床研究证实,拓扑替康联合最佳支持治疗组总生存期、生活质量及症状的改善均明显优于单用最佳支持治疗组。另一项Ⅲ期临床研究对比了拓扑替康和CAV方案治疗复发的SCLC的疗效,两个方案有效率分别为24. 3%和18. 3% (P=0.285),中位生存期分别为25.0周和24.7周(P=0.795),未显示出明显区别。其他证实复发后治疗有效的药物还包括喜树碱类药物、紫杉类药物、氨柔吡星、伊立替康、吉西他滨和长春瑞滨等。

2. 靶向治疗

抗血管生成治疗药物在SCLC中的疗效仍存在争议。E3501、SALUTE和CALGB30306研究结果均显示,贝伐单抗一线化疗广泛期SCLC可改善无进展生存期,但不能改善总生存期。 关于贝伐单抗二线化疗广泛期SCLC的一系列临床研究表明,化疗联合贝伐单抗有延长无进展生存期的趋势。一项随机对照临床研究显示,EP方案联合贝伐单抗能够提高有效率(58% vs 48%),延长无进展生存期(5.5月vs 4.4月,HR=0.53),但是中位生存期无差异。

也有临床研究将抗血管生成药物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、恩度联合化疗作为一线/二线或维持化疗方案治疗SCLC,但均没有带来明显获益。

针对SCLC靶向治疗的临床研究药物还包括基质金属蛋白酶抑制剂marimastat、抗胰 岛素样生长因子1受体( IGF-1R)的单克隆抗体IMC-A12、多药耐药逆转剂biricodar、法尼基转化酶抑制剂tipifarnib、抗B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、反义寡核苷酸药物oblimersen、抗CD56单克隆抗体huN901-DM1等,但均未取得阳性研究结果。

近期有研究表明,三线使用安罗替尼疗效优于安慰剂组(4.1月 vs 0.7月),为多线治疗后的SCLC的治疗提供了一种选择方案。

3.免疫治疗

第19届世界肺癌大会(WCLC)公布了一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的I/III期研究——IMpower133研究,旨在评估atezolizumab作为一线治疗联合卡铂和依托泊苷的有效性和安全性。研究共纳入403名未接受治疗的ES-SCLC患者,1:1随机接受Tecentriq联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷。在诱导治疗阶段,患者接受为期21天的4个周期治疗,然后使用atezolizumab或安慰剂维持治疗,每3周评估一次,直至疾病进展或无临床获益。Atezolizumab组和安慰剂组的中位年龄为64岁(范围26-90),大多数为男性(分别为64%和65%)、白人(81% vs 79%)和既往吸烟者(58.7% vs 61.4%)。 Atezolizumab组包括17名有脑转移的患者(8%)和77名有肝转移的患者(38%);安慰剂组分别为9%和36%。Atezolizumab组的中位PFS为5.2个月,而安慰剂组为4.3个月,P = 0.017。与安慰剂相比,atezolizumab与较高的6个月PFS率(30.9% vs 22.4%)相关,12个月PFS率(12.6 vs 5.4%)增加一倍以上。中位随访13.9个月后,atezolizumab组的中位OS为12.3个月,安慰剂组为10.3个月,P =0 .0069,死亡风险降低了30%。两组之间的ORR(分别为60.2%和64.4%)和中位反应持续时间(4.2 vs 3.9个月)没有显著差异。

该方案的安全性特征与先前报道的各个药剂的安全性一致,未观察到新的不良事件。Atezolizumab和安慰剂组中最常见的1/2级治疗相关AE包括中性粒细胞减少症(13.1% vs 10.2%),贫血症(24.7%vs 20.9%),中性粒细胞计数减少(3.5% vs 6.1%),血小板减少症(6.1% vs 7.1%)和白细胞减少症(7.6% vs 5.1%)。与安慰剂相比,atezolizumab的免疫相关不良事件(IRAE)更常见(39.9% vs 24.5%)。 atezolizumab和安慰剂组中最常见的1级或2级IRAE包括皮疹(16.7% vs 10.2%),肝炎(5.6% vs 4.6%),输液相关反应(3.5% vs 4.6%),肺炎(1.5% vs 1.5%)和结肠炎(0.5%vs 0%)。

IMpower133是20年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善的有临床意义的研究。Atezolizumab加卡铂和依托泊苷将成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准。

文后预告:

医纬达肺癌月精彩内容不断,七位顶级专家,两大专业团队,五大板块内容,全方位解析肺癌诊疗进展:

《大咖时间》板块,将邀请济南军区总医院王宝成教授,讲述“肺癌免疫治疗与中国肿瘤免疫治疗进展”;

《专家视角》板块,由首都医科大学宣武医院张毅教授带领的团队,从不同视角撰写最新研究进展;

《临床用药进展》板块,由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队执刀,每周发布著名医学期刊的肺癌治疗热点研究;

《医事热点》板块,将推出一图get创意内容,让医生轻松读懂肺癌诊疗;

《临床病例》板块,将推出肺癌热点病例


作者

李小雪,博士,首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科主治医师

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