牛晓辉教授:黑色素瘤外科治疗现状和最新进展

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恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)在皮肤恶性肿瘤中的比例不到5%,但是它却占皮肤肿瘤相关死亡率的绝大部分。恶性黑色素瘤的治疗曾经令医生束手无策,而近年来逐渐出现了外科手术、小分子靶向治疗、免疫靶向治疗、化疗等多元化治疗的情景。

外科手术对于恶性黑色素瘤的治疗意义重大,最早的记载见于1787年,苏格兰外科医生John Hunter成功切除了一例35岁男性患者下颌处的复发性黑色素瘤。黑色素瘤的诊断治疗共识指出,不管是早期的黑色素瘤还是局部进展期,甚至远处转移患者,如通过手术可能完全切除,均应该尽量手术。尽管黑色素瘤拥有如此高度侵袭性,很多患者仍然从外科治疗中获得了新生。

早期发现为切除提供了便利,在所有分期中黑色素瘤总的5年生存率达到了91%。在早期病变患者甚至达到了97%。即使对于那些晚期黑色素瘤患者,缺乏有效的辅助治疗,外科手术对于他们来说仍然是提高生存或者治愈的最佳选择。此外,面对每年3%的疾病增长率,训练有素和良好的外科处置策略成为外科医生治疗黑色素瘤的关键。

一、黑色素瘤外科治疗的几个关键问题

外科手术仍然是治愈局限性病灶的最佳选择,许多早期的患者可以通过手术达到良好的控制。

众多的随机对照试验研究为原发皮肤黑色素瘤外科切除边界的界定提供了指南和证据。

临床无症状的区域淋巴结预后的重要因素是前哨淋巴结的状态,以及对于那些患者适宜使用此技术。

前哨淋巴结活检应当应用于中等厚度(1~4mm)、厚(>4mm)以及病灶较薄的高危患者(<1mm),临床上淋巴结未受累的人群。

前哨淋巴结阳性的患者强烈建议行淋巴结清扫术。

(一)外科治疗的关键点和陷阱

前哨淋巴结活检(SLNB)指征:合并溃疡或有丝分裂指数大于1/ mm 2。

目前没有证据表明薄的黑色素瘤超过2cm的边界可以提高生存率。

细针抽吸活检是可触及的淋巴结病变的初步检查。

淋巴结闪烁显影技术对于SLNB的检查中可能存在部分淋巴结显示失败(如肘窝、腘窝等)。

原发病灶不明的可检测到的转移性病灶,淋巴结清扫可能存在失败风险。

(二)原发皮肤黑色素瘤的治疗

黑色素瘤的侵袭性自然病程已经被认可。Hunter早在1787年就发表了他的研究,是一例关于淋巴结转移的病例。之后是Laennec,他记录了数例内脏黑色素瘤疾病的进展,并称之为“黑变病”。William Norris 于1820年报道了第一例真正完整的黑色素瘤病例,他也是第一个提出并支持广泛的局部切除(wide local excision,WLE)理念,推荐外科手术不仅要切除病灶而且需要去除一部分正常的组织。基于该病通过淋巴管扩散的因素,Handley在1907年推荐使用5cm的切除边界,并使5cm的边界标准执行了近50年,直到这个教条在70年代被再次更新。自那时开始,多中心的随机对照研究帮助建立起了当代的指南和纲领。

1. 薄的黑色素瘤(<1mm)

最早对于外科边界标准的挑战来自1977年,当Breslow和Macht报道了一组小样本的病例,对于薄的皮肤黑色素瘤即使进行了窄边界的外科切除,并未出现不利的结果。随后一系列的研究结果证实了他们的发现,并且有随机对照试验研究结果支持1cm的外科边界即已足够。包括5个以上的随机试验,Lens和他的同事们得出结论,对于薄的黑色素瘤患者,至少1cm的外科边界切除,并不会降低生存率和增加局部复发的风险。

2. 中等厚度黑色素瘤(1~4mm)

许多随机对照试验研究将中等厚度的黑色素瘤切除边界作为一个重点来研究。没有相关的研究能够改变总生存率,无病生存率或者局部复发率。一个著名的事件是英国的一项研究表明对于超过2mm厚度的黑色素瘤,采取1cm和3cm的外科边界,前者的复发率要显著高于后者。基于此,对于2mm以上厚度的黑色素瘤患者,1cm的外科边界被认为是不足够的,2cm的切除范围则表现得差强人意。WHO的一项随机对照试验报道了对于1~2mm厚度黑色素瘤采取1cm和3cm的切除边界,发现其局部复发率无显著性差异(4.2%与1.5%)。在这个背景下,1cm的切除边界也许会增加厚度为1~2mm病灶的局部复发风险,2cm的边界则足够,这个在一个黑色素瘤国际合作组织的临床试验中得到了证实。由此,对于2mm以上深度的黑色素瘤采用2cm的切除边界,1~2mm深度的黑色素瘤采取1~2cm的切除边界成为国际指南共识。

3. 厚的黑色素瘤(>4mm)

对于厚度超过4mm的黑色素瘤,临床试验的数据较为有限。基于有限的几个回顾性的研究结果,2cm的切除边界似乎是足够的。在一项278例患者的临床结果中,Heaton和他的同事报道了2cm的切除范围并未影响总生存率,DFS和局部复发率。诚然,更大的切除范围或许对于高危厚的黑色素瘤更恰当。

4. 原位黑色素瘤

原位黑色素瘤一般来讲0.5cm的切缘足够,这主要是基于1992年美国国立卫生研究院发布的临床研究结果。然而,这个0.5cm的边界也被一些研究者质疑,如果在最初的病理活检评估报告出现错误,那么可能会给切除带来误导,基于这些原因,1cm的切缘可能更加理性和慎重,尤其是肢体和躯干的病灶。

WLE(wide local excision)技术要点:

WLE应该至少在局部麻醉下进行,当然,目前全麻已经被广泛运用于前哨淋巴结活检或者淋巴结清扫术。

切除边界应该严格根据病灶的边界来测量,原有的手术瘢痕应该被考虑在内,多采用梭形切口。

完整去除皮肤和皮下组织直到深筋膜,一般来说不需要切除深筋膜,但是对于厚的黑色素瘤需要考虑到肿瘤的深度。

皮下潜形松解对于一期覆盖伤口减少张力有帮助,植皮或者复杂的组织瓣移植覆盖并不是必须的,但是对于头颈部和肢体远端可能需要。

标本需要行石蜡切片,不要试图采用冷冻切片来评价边界。足够的边界应该是在临床上切除的那一刻来决定,在最终的病理确认边界小于推荐切缘之前,再次切除是不必要的。

(三)区域淋巴结的处理

与局部病灶切除类似,对区域淋巴结的切除的认识也经历了从最初的激进到后来的理性。在1892年,Herbert Snow报道了皮肤黑色素瘤淋巴结转移的病例。他认识到黑色素瘤扩散首先通过淋巴结转移,继而较大的淋巴结病变又增加了远隔转移的风险。由此,他推荐对黑色素瘤进行选择性的淋巴结清扫,这个议题由此长达了近百年的争议。

选择性淋巴结清扫:Snow最初研究发现患者如果无淋巴结转移,则很少出现远隔转移。大约20%的深度超过1mm原发肿瘤未经治疗会出现可触及的淋巴结转移。选择性淋巴结肿瘤切除(ELND)的支持者们认为早期手术能够提高这部分亚组患者的生存率。然而,80%的患者不会进展为淋巴结转移,反对行选择性淋巴结清扫的学者认为这项措施对这80%的患者存在过度干预,没有必要,他们主张在临床上发现患者出现淋巴结转移再进行淋巴结清扫(TLND)更为适宜。

选择性淋巴结清扫和治疗性淋巴结清扫的争议哪项更合理,这直接导致了好几项随机对照临床试验的开展,虽然没有一项研究表明ELND能够使总生存提高,但是WHO一项研究表明,超过1.5mm深度的躯干黑色素瘤,临床上难以检测到的淋巴结转移,最终通过ELND发现转移的患者,其5年生存率高于临床出现转移而行TLND的患者,这个亚组的分析提示早期对微转移的患者行手术切除或许可以提高生存率。

(四)前哨淋巴结活检

SLNB的指征是什么?

中等厚度的黑色素瘤:建议常规进行,定位成功的比例很高,具有可接受的假阴性率,阳性预测值。

厚的黑色素瘤:Breslow厚度大于4mm或T4的患者,SLNB推荐用于确定分期和利于区域病灶控制。

薄的黑色素瘤:虽然对于选择性的高危病例可能获益,但是目前没有足够的证据支持对T1或者小于1mm深度的黑色素瘤常规进行SLNB。

高危因素包括:溃疡和有丝分裂≥1/mm2,尤其是厚度为0.75~0.99mm Breslow深度的病灶。

SLNB是一项可行和准确的技术,荟萃分析统计其定位成功比例(PSM)预期达到97.4%~98.6%,而假阴性率(FNR)和检测后阴性率(PTPN)分别只有12.5%和3.4%,更支持这项可靠而微创的分期技术。97.5%的SLNB阳性病例接受了CLND,其中20.1%的病例发现有其他的阳性淋巴结。总的情况看,尽管几乎所有的患者接受了CLND,SLNB阳性患者局部复发率仍有7.5%。

更多新近的研究趋向于报道更高的PSM估计值,并展示了更多的技术进步和经验积累。由于严格的入组标准,许多SLNB单中心大样本结果报道的PSM和FNR并未包括在本荟萃分析之列。目前引用的FNR报道仅为0~2%,荟萃分析认为FNR将会随着随访时间延长而增高。总而言之,SLNB操作被认为是具有良好的耐受性和低的并发症发生率。

中等厚度的黑色素瘤:尽管临床变量如年龄已经被报道为低的危险因素,目前尚无能够可靠确定中等厚度黑色素瘤患者为低转移风险的特异变量。中等厚度黑色素瘤的定义各研究不尽相同,诚然,在临床上与分期系统是一致的,为1~4mm。

并发症:SLNB出现并发症的情况并不常见。MSLTI报道的总体并发症为10.1%,与之相对的是CLND 32.7%的并发症。MSLTI报道SLNB最常见的并发症是积液(5.5%),感染(4.6%),伤口裂开(1.2%)。Sunbelt黑色素瘤临床试验(同样是前瞻性随机试验)显示了SLNB低的相似的总并发症(4.6%)和CLND(23.2%)。大部分并发症都是短期问题,通过伤口护理及选择性抗生素运用即可完全恢复。

分期:准确地确定淋巴结阴性(Ⅰ期和Ⅱ期)或淋巴结阳性(Ⅲ期)患者,可以极大便利区域病灶的控制和辅助治疗的开展。2002年制定的黑色素瘤分期指南较前有了实质性的改变,AJCC分期系统将分期与预后有效地联系起来。此时,淋巴结转移个数以及淋巴结表现为隐匿病变或临床可见,都成为Ⅲ期患者预后独立预测因素。之后的2009年AJCC分期系统,进一步细化了N分类,基于区分微转移和宏转移(通过SLNB来诊断)对预后评估的价值。黑色素瘤宏转移能够被临床手段检测(非大小标准)及病理证实,而微转移是临床隐匿性淋巴结转移只能被病理医师通过显微镜单纯HE染色或免疫组化检测到,并不局限于尺寸的大小。当前的分期系统让我们认识到SLN检测转移病灶的价值(即使只有少数细胞的聚集),结合免疫组化。分子诊断,如逆转录-聚合酶链反应,尚未被证明能够用于阳性淋巴结预后的检测,也未被用于确定阳性淋巴结。因此对于N分类的更多细化工作被运用于分类,分类中的显著差异来验证预后是否显著。例如5年存活率,只有一个SLN微转移阳性患者为70%而大于4个淋巴结转移则只有39%。

厚的黑色素瘤:虽然SLNB被广泛用于中等厚度的黑色素瘤病例。应用于厚的黑色素瘤具有一定的争议。传统观点认为深的病灶在诊断时即具有系统转移的高风险,且进行局部病灶切除仍不能取得生存获益。然而事实上对未出现远隔转移的深的病灶,有人主张其同样具有SLNB指征,以及从病理学证实可以从SLNB中获益。深的病灶进行SLNB的一个主要的优势在于更好的区域控制,这对于超过30%概率发生淋巴结受累的人群意义尤其重大。

薄的病灶:在全美黑色素瘤新发病例大部分(70%)为薄的病灶(T1,<1mm)。一般来说,常规进行SLNB并不提倡,因为淋巴结受累总的风险仅有5.1%,尽管有报道表明阳性SLN在某些亚群中薄的病灶中最高可达到20%[尤其是介于0.75~0.99mm深度伴有溃疡和(或)有丝分裂≥1mm2]。薄的病灶进行SLNB的个性化治疗在许多治疗中心是基于危险因素与转移的关系。

前哨淋巴结活检技术,SLNB的成功依赖于多学科的合作、核医学、外科和病理科。放射性胶体注射后淋巴显像不仅确定淋巴引流SLN位置,并且确认潜在的可能受累的淋巴区域。蓝染剂注射与放射性胶体联合运用于淋巴结探测犹如按图索骥。微转移的确认依靠病理科的彻底评估,包括连续切片和免疫组化。

术前淋巴显像:术前淋巴显像是核医学科经典的围术期计划,从原发黑色素瘤发出的淋巴引流变化不定,尤其是头颈部和躯干。引流到多个淋巴区域将被确定,淋巴显像将被用于引导对受累区域恰当的活检,以及引导手术中间隔识别淋巴结,这些有时或许就是该淋巴结转移的唯一途径。

在原发黑色素瘤病灶周缘进行4点皮内注射锝99标记的硫胶体(99mTc-sulfur colloid)0.05~1mCi,然后进行术前淋巴显像,可以得到淋巴结可视化的适时图像,许多中心在手术当日进行淋巴显像,那么则有足够的时间检测放射性胶体,因为锝99标记的硫胶体半衰期为6个小时。当原发肿瘤与淋巴池非常接近(如颈部),那么确定离散的引流相对困难,在这种情况下,额外的解剖标识将被辅助用于识别淋巴池显影和原发肿瘤注射部位的浓集。

辐射安全问题:伽玛相机和伽玛探测仪都是极其敏感的,只需要非常细微的放射活性即可成功完成整个流程。0.05~1mCi剂量即足够,这相当于约99mTc-MDP骨扫描剂量的1/20。据估算,一名外科医师手指接受单个SLN手术放射剂量相当于全身每年基础辐射量的1/30。

成像:几乎所有研究中心都会在患者注射药物后手术前采用伽玛相机进行成像确定受累淋巴结位置。这特别是在上肢和下肢远端黑色素瘤,肱骨内上髁或腘窝淋巴结可能受累,躯干黑色素瘤则对侧淋巴结较同侧更易受累,头颈部则在耳前,腮腺或者枕下淋巴结先于颈椎旁和锁骨上窝受累。许多中心进行了动态成像的采集来确定淋巴结的引流情况。如果不进行动态采集,则有可能出现淋巴管终末端浓集而在单平面影像上误诊为受累节点。目前有许多辅助的方法来协助确认受累淋巴结位置,SPECT-CT开始运用于成像研究,尤其是头颈部黑色素瘤,由于其解剖结构复杂以及注射部位与显像部位相当接近。

SLNB的操作细节

术前注射99mTc-sulfur colloid和蓝染剂,术中通过手持伽马射线探测仪常规进行淋巴绘图显像和SLNB操作。在手术室,蓝染剂被常规运用,通常在手术野消毒后进行注射,5~10分钟即可达到受累淋巴结区域。目前可用的蓝染剂主要是isosulphan和methylene。1~2ml蓝染剂被注射于原发肿瘤周缘皮内,蓝染剂在皮内顺利引流至关重要,因为皮下注射可能会因为脂肪对放射活性物质或蓝染剂摄取不足而不能进入淋巴管通道。Methylene被报道有组织坏死相关性,所以使用时应当考虑手术时可以将蓝染区域连同原发病灶一并切除。但是大部分的蓝染部分并不能通过手术切除(如脸、眼眶周围、手腕和脚踝),可以对蓝染剂进行稀释降低坏死风险,少量的蓝染剂若不随原发灶切除可能称为永久的纹身。此外,由于机体的循环,蓝染剂会24~36小时在尿液、粪便甚至母乳中出现。

结合术前的淋巴显影图,手持的伽玛探测仪可以精确探测到摄取了放射性胶体的淋巴结位置,外科医生通过探测仪和蓝染的淋巴管即可按图索骥找到SLN。极小的切口即可以完全将受累的SLN进行摘除。每个摘除的SLN都将在体外被检测放射读数,然后淋巴野将会被再次扫描是否还有高计数的淋巴结,一般来说,任何蓝染的淋巴结,任何放射计数≥本群淋巴结最高计数10%的淋巴结,以及可触及到的肿大的淋巴结都应一并切除。

二、恶性黑色素瘤转移灶的外科治疗

CLND所扮演的角色?

推荐用于SLNB阳性病例,可以达到局部病灶的控制。

文献回顾和分析:CLND是标准推荐用于SLNB阳性的。MSLTⅡ的目标是确认对于已经摘除阳性淋巴结的患者,是否能够从对非前哨淋巴结进行清扫中获益。在MSLTI中,淋巴结转移的患者早期干预相对那些临床出现明确转移证据再进行晚期清扫的患者有生存优势。因此,即使CLND的两大目的是局部控制和治愈,目前仍然没有足够的证据确定如果CLND有遗漏仍然是安全的。

如果不进行CLND区域淋巴结的复发风险:在两个大的前瞻性随机试验中,SLN阳性进行CLND后非SLN阳性比例为16%,在一项回顾性的多中心研究中,其中包括134例高选的SLN阳性而未行CLND患者,15%的患者出现区域淋巴结转移。因此,从这些数据可以得到一个合理的解释,未行CLND的患者区域淋巴结转移的风险至少为15%~20%。

CLND区域病灶的控制:在MSLTI中CLND后区域淋巴结复发率为4.2%,在Sunbelt试验中为4.9%(未发表数据)。这些概率远低于最先出现转移部位的区域淋巴结15%的复发率,以及Wong报道的未行CLND患者41%的区域淋巴结复发率。

CLND对于总生存的影响:MSLTI显示CLND对总生存并无获益,可能是因为SLN阳性患者只占少数(16%),研究中的大部分患者并未从区域淋巴结切除中获益。然而,对于5年生存率,SLN阳性患者接受CLND为72.3%,而那些未进行SLNB进而发展为可触及的淋巴结包块则为52.4%(P=0.004)。

区域淋巴结侵犯是恶性黑色素瘤最常见的局部转移方式和复发的主要原因。外科手术是主要的治疗手段,多中心研究表明淋巴结转移的患者行淋巴结清扫术5年生存率为13%~45%,70%~85%的患者此时已经存在远处隐匿性转移,这最终将导致患者死亡。理论上,早期切除隐匿的淋巴结转移灶能够避免病变向远处发展并提高生存率。近十年来,主要的争论在于早期对临床阴性淋巴结选择性切除是否较后期临床阳性淋巴结治疗性切除更有意义。Morton等研究了2001例包含不同病灶厚度的黑色素瘤患者,所有患者进行原发病灶广泛切除后,随机将患者分为两组:一组进行观察,发现淋巴结转移后再进行淋巴结清扫;另一组立即进行淋巴结活检,发现淋巴结转移立即进行淋巴结清扫。结果显示,两组患者整体的10年无病生存率无显著性差异,但对于中厚病灶(1.2~3.5mm)的病例和厚病灶(≥3.5mm)的病例,观察组的10年无病生存率显著低于活检组。故认为进行原发灶切除的同时进行淋巴结活检,发现转移立即进行淋巴结清扫对中厚-厚病灶的患者的预后是有积极意义的。Egberts等研究也比较了发现前哨淋巴结阳性后进行彻底淋巴结清扫术(CLND)和临床发现淋巴结转以后进行治疗性淋巴结清扫术(TLND)对患者预后的影响,结果显示CLND组患者的中位生存时间及疾病无进展生存时间均长于TLND组。但CLND组并发症的发生要高于TLND组。WHO黑色素瘤小组的前瞻性随机对照试验得出以下结论:并非所有患者都能从选择性淋巴结切除术中获益;该方法对于延长病变厚度为1~2mm的患者生存期有帮助;伴有隐匿性区域淋巴结转移者建议早期选择性淋巴结切除。跳跃式淋巴结转移常在临床中发现,Carling对原发灶深度至少1.0mm以上患者,采用术前淋巴闪烁扫描显影技术进行淋巴引流图形定位和术中活检确认,发现直接跳跃至下一站或远处哨兵淋巴结的病例占2.1%,临床检测中需要引起注意。随着医疗技术设备的发展,PET/CT在临床应用于寻找转移淋巴结且扮演了愈发重要的角色,对实施淋巴结清扫手术提供指引和帮助,但其检查费用昂贵,目前仍难以普遍运用。目前在临床上对于Ⅲ期病变,积极的外科治疗进行区域淋巴结清扫得到提倡,辅助药物治疗,目的在于控制肿瘤,减少远隔转移机会,提高生存率。

恶性黑色素瘤早期即可发生远处转移,如远处皮肤、肺、胃肠道、肾上腺、骨和脑等,预后取决于转移部位。对于Ⅳ期的患者,大多数治疗反应较差,治疗的目的在于控制症状,减少并发症,提高生存质量,延长生命,而并非以治愈疾病为目的。一般来说,多发内脏转移中位生存期为6~8个月;皮肤皮下组织、远处淋巴结和肺转移中位生存期为12~15个月;骨、脑和肝脏转移中位生存期只有3~4个月。能够长期无瘤生存的患者往往是单个可切除的转移灶。肺转移概率最高,文献表明约占所有转移灶的7%~21%,不进行手术干预,达卡巴嗪治疗孤立性肺转灶的平均生存期只有10个月,非手术治疗的1年生存率36%。但把远隔转移列为手术禁忌的观念正在改变。Wong指出对Ⅳ期患者应采取更积极的态度,手术减轻瘤负荷缓解症状从而提高生活质量。Petersen前瞻性研究14057例黑色素瘤中的1720例肺转移,平均生存期为7.3个月,外科手术干预后生存期超过五年(临床认为无瘤状态)的患者平均存活期较非手术患者延长12个月。Leo等回顾总结了1945—1995年共328例恶性黑色素瘤肺转移并进行切除的患者,结果显示可进行彻底肺转移灶切除的患者组5年总体生存率达到22%,10年生存率为16%,而不能彻底切除转移灶的患者无一生存至5年。同时,肺转移灶的数量也影响患者的预后,Leo的研究发现,只有单个肺转移灶的患者经手术切除后,其5年生存率和10年生存率均明显高于多个肺转移灶患者组。对于肝等部位的内脏转移,如转移灶可彻底切除,对患者的预后也是有积极意义的。Conway等2008年ASCO汇报的回顾性分析肝转移手术患者的生存报告显示,其54例接受手术的患者组和未手术组相比,中位OS分别为29个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%,手术明显改善了患者的生存状况。恶性黑色素瘤长骨转移合并病理骨折或者存在骨折风险,外科治疗对于缓解疼痛、生活质量的改善、治疗或者预防骨折、延长生存期便于后续治疗帮助很大;对于脊柱转移瘤,外科治疗对于解除压迫、缓解疼痛稳定脊柱、避免截瘫维护病人的尊严意义重大。转移性黑色素瘤的外科治疗需要相关科室共同协作来真正使患者受益。

主任医师、教授、博士生导师,北京积水潭医院骨肿瘤科主任,中国著名骨与软组织肿瘤专家。擅长各种骨与软组织肿瘤诊断与治疗,如肢体恶性骨肿瘤的保肢治疗、软组织肿瘤的诊断及治疗、脊柱肿瘤的外科治疗、骨盆肿瘤的外科治疗、骨巨细胞瘤治疗、骨转移癌的诊断及治疗、计算机辅助导航骨肿瘤手术等。

担任中国抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)骨肉瘤专家委员会主任委员,中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长,国际恶性骨肿瘤保肢协会(ISOLS)常委,亚太骨及软组织肿瘤协会(APMSTS)理事,美国纽约科学院会员;曾任东亚骨与软组织肿瘤协作组(EAMOG)主委。主持国家自然科学基金、北京市首发基金等多项课题,发表论文200余篇,主编或参编著作30余本。


作者

牛晓辉,北京积水潭医院骨肿瘤科主任、教授、博士生导师;刘巍峰

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