间断乏力皮肤紫癜 4年辗转多家医院诊断不明

  • Normal Standard Patient Case

    没有评分

46岁女性,4年前无明显诱因间断出现乏力,皮肤紫癜。于当地医院检查发现血小板降低,头部MR示大脑脚色素沉着,经治疗,症状无明显好转。4年期间,反复于多家医院就诊,仍诊断不明。最终确诊,竟为一种罕见的遗传病。在我国,从1957年首次报道至今,不足200例。

患者,女,46岁,汉族人,农民。主诉:间断乏力,皮肤紫癜4年余。

入院情况:患者4年前无明显诱因间断出现乏力,皮肤紫癜。时有尿频,性欲有所下降。无尿急、尿痛及排尿困难。无口渴、多饮、多食。无恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻。无心慌、胸闷及胸痛。无头晕、头痛。无胃寒、发热。无关节疼痛等不适。于当地医院检查发现血小板降低,头部MR示大脑脚色素沉着,于当地医院治疗(具体不详),症状无明显好转,患者反复于多家医院就诊,仍诊断不明。于2012年3月,就诊于武汉同济医院消化内科,肝穿刺活检等检查确诊为血色病,现患者已行第3次放血治疗,症状有所好转。2012年5月16日,在我院继续治疗。起病以来,患者精神、饮食及睡眠尚好,大便正常,体重下降10余斤。

既往史:有糖尿病史3年余。无高血压、心脏病、肝炎、结核病史。否认有特殊食物、药物过敏史。无输血、长期应用铁制剂和酗酒史。无手术史。

家族史及个人史:无特殊。无家族、遗传病史。

月经史:初潮16岁,经期4天,周期30天,绝经时间:2006年10月1日。结婚年龄:24岁,妊娠3次,产2次,自然生产。

入院查体:T 36.5℃,P 64次/分,R 20次/分,BP 110/57mmHg,神志清楚,颈软,皮肤色素沉着呈青铜色,全身浅表淋巴结未及肿大,口腔黏膜有轻度黄染,皮肤干燥,无黄疸,毛发无稀少,未见肝掌及蜘蛛痣。甲状腺无肿大。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。HR 64次/分,心律整齐,各瓣膜区未闻及杂音。腹平软,腹壁未见曲张静脉,无压痛、反跳痛,肝肋下约6cm,无压痛,脾肋下约6cm,无压痛,移动性浊音(-),肝肾区无叩击痛,Murphy征(-),肠鸣音正常。肢体末端麻木,乏力,无关节变形及关节痛。双下肢无水肿,病理征阴性。

外院辅助检查:2012年3月27日于同济医院行肝穿刺病理检查,电镜:肝细胞肿胀,胞浆内含大量高电子密度包含物,线粒体肿胀,粗面内质网扩张,部分肝细胞胞浆内糖原含量增多,少数肝细胞脂滴增多。MRI平扫:双侧苍白球和大脑脚信号异常,右侧上颌窦炎,肝脏、脾脏、胰腺及心肌信号均匀性减低,肝硬化、脾大,右肾小囊肿。彩超:肝脏大小形态正常。超声心动图:心脏形态结构及瓣膜活动大致正常。肝脏病理学检查:Perl染色阳性,肝脏汇管区增宽,纤维化,伴炎性细胞浸润及含铁血黄素沉积。尿常规:见较多白细胞及红细胞,胆红素(+),血常规未见明显异常,肝功能:总胆红素16.7μmol/L,丙氨酸转氨酶70IU/L,天冬氨酸转氨酶54IU/L,白蛋白41.9g/L。5月16日入我院后辅助检查:凝血功能(凝血酶时间、凝血酶原百分活动度、凝血酶国际标准化比值、激活部分凝血酶时间、纤维蛋白原、凝血酶时间)均正常。钾4.02mmol/L,钠140.2mmol/L,葡萄糖6.16mmol/L,尿素氮3.83mmol/L,肌酐48.4μmol/L,丙氨酸转氨酶27.2IU/L,天冬氨酸转氨酶47.6IU/L,谷氨酰基转肽酶68.4IU/L,白蛋白42.0g/L。血清铁31.94μmol/L,铁蛋白7278ng/ml。总铁结合力32.4μmol/L。血常规:白细胞4.13×109/L,红细胞3.59×1012/L血小板88.0×109/L,血红蛋白116.0g/L,中性粒细胞比率47.8%,淋巴细胞比率46.7%。尿便常规正常。

初步诊断:血色病。

鉴别诊断:对于无症状的肝功能异常或肝硬化患者,均需考虑遗传性血色病的可能。酒精性肝炎的表现与血色病相似,由于铁从死亡的肝细胞释放,使转铁蛋白饱和度明显增高。另外,酒精性肝病时铁蛋白亦经常升高,因为铁蛋白是一种急性期反应物。因此,应在戒酒后2~3个月复查上述指标。通过测定肝活检组织中的肝铁指数,可鉴别酒精性肝硬化和遗传性血色病。基因检测阴性并不能除外遗传性血色病。HEF杂合子患者易出现高于平均水平的转铁蛋白饱和度,从而可导致误诊。此时,肝铁指数和基因检测可协助诊断。此外,尚有很多原因可导致铁负荷过度,包括多次输血、铁粒幼细胞性贫血、饮食性铁质沉着症等,但一般不难鉴别。

诊疗经过:因患者已在上级医院确诊,加之患者经济条件较差,故仅行了常规检查。入院后嘱其低铁饮食、卧床休息,行静脉放血、护肝(维生素B6、还原型谷胱甘肽注射液)、补液、叶酸及甲钴胺抗氧化治疗。5月20日患者病情好转出院。本例患者未行基因及家系检测。

最终诊断:血色病、继发性肝硬化、糖尿病。

文献复习:血色病(hemochromatosis,HC)是指各种原因引起的体内铁过多沉积(过载)导致细胞病变,通常累及肝脏、胰腺及心脏,从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症的疾病,可分为遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HHC,又称特发性血色病或原发性血色病)和继发性血色病(second hemochromatosis,SHC)。SHC是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积,包括:继发于无效造血的贫血(如地中海贫血,铁粒幼细胞性贫血);溶血性贫血;反复输血(如再生障碍性贫血等血液疾病的治疗);慢性肝病;铁摄入过多(如贫血时补铁治疗过量或长期进食高含铁量饮食);代谢不良铁过量综合征;血铜蓝蛋白缺乏症;先天性转铁蛋白缺乏症;新生儿铁超负荷等病因明确的引起铁过载疾病。

血色病又称为遗传性血色病(hereditary hemo-chromatosis,HH),是一种以铁沉积为病理特征的遗传病,本病欧美常见,男性发病多于女性,70%的患者在40~60岁首次出现症状,在我国则十分罕见。1865年由Trousseau报道首例遗传性血色病,他描述为肝硬化、糖尿病和青铜色皮肤色素沉着三联征。1889年von Recklinghausen明确提出,该病是以组织铁沉积为特征,并命名为血色病。1935年Shedon提出该病具有遗传性,从20世纪70~80年代Simon和他同事从遗传学角度进行研究,提出其是常染色体隐性遗传病,并证实与6号染色体短臂MHC-Ⅰ分子HLA-A3连锁。1996年Feder等定位了与遗传性血色病相关的基因即HEF。

遗传性血色病的发生与种族、性别等因素有一定的关系,症状多累及实质器官,包括肝脏、内分泌腺和心脏等,临床表现多缺乏特异性。器官受累程度与血清铁超负荷的速度和时间有关,这主要由基因突变类型决定。美国肝病研究会AALSD将病程分为3期:①有遗传易感性,但未发生铁沉积;②有铁沉积的证据,但无组织器官损伤;③有铁沉积的证据,且伴有组织器官损害。HH在我国较少见,从1957年首次报道至今不足200例,且多为散发病例,涉及基因检测的研究报道更是寥寥可数。中国人群血色病的遗传背景和遗传特点与欧美存在显著不同。由于我国血色病研究滞后,导致临床医师对血色病认识不足,漏诊率和误诊率很高。血色病早期患者往往被忽视,通常拖延4~5年,患者多发生晚期肝硬化或糖尿病严重并发症后才入院治疗,预后差,病死率高。

根据HHC相关突变基因将HHC分为4型:Ⅰ型最为常见,占白种人HHC的80%~90%,突变基因为血色病基因(HFE),主要为C282Y和(或) H63D位点突变;ⅡA (HJV)、ⅡB(HAMP)、Ⅲ(TfR2)型则发病罕见,且Ⅰ~Ⅲ型均为常染色体隐性(autosomal recessive,AR)遗传;Ⅳ型为常染色体显性(autosomal dominant,AD)遗传,突变基因为溶解物运输家族40成员1(solute carrier family 40,member 1,SLC40A1)。需要注意的是,血色病具有病情隐匿、进展缓慢、受累组织广泛且程度多变,及临床表现不特异等特点。因此诊断时,必须排除继发性铁过载性疾病,如先天性溶血性贫血(镰状细胞贫血、地中海贫血)和慢性肝病(肝炎、酒精肝)等。遗传性血色病是因铁代谢相关基因发生突变,导致肠道铁吸收过多或巨噬细胞铁释放增多,过多的铁在实质细胞进行性沉积,启动膜脂质过氧化,刺激产生大量的自由基等毒性产物,破坏生物膜、蛋白质、核酸的结构和功能,逐渐引起细胞和组织器官损伤,产生肝硬化、糖尿病、心功能不全、性功能减退、关节炎、皮肤色素沉着等症状。饮食中铁含量过多并不是发病的主要原因,HH患者存在铁的过度吸收,其确切机制不清,可能与hepcidin的调节缺陷有关,hepcidin是一种调节铁从肠道细胞和巨噬细胞中释放入血的蛋白质。女性因妊娠和月经使铁丢失增加,起到一定的保护作用,这也许就是女性发病少于男性的一个原因,但女性与男性出现纯合子的机会相同。本例患者以间断乏力、皮肤紫癜4年余为主要临床表现,肝穿刺病理检查电镜:肝细胞肿胀,胞浆内含大量高电子密度包含物,线粒体肿胀,粗面内质网扩张,部分肝细胞胞浆内糖原含量增多,少数肝细胞脂滴增多。MRI平扫:双侧苍白球和大脑脚信号异常,右侧上颌窦炎,肝脏、脾脏、胰腺及心肌信号均匀性减低,肝硬化、脾大,右肾小囊肿。彩超:肝脏大小形态正常。超声心动图:心脏形态结构及瓣膜活动大致正常。肝脏病理学检查: Perl染色阳性,肝脏汇管区增宽,纤维化,伴炎性细胞浸润及含铁血黄素沉积。葡萄糖6.16mmol/L,血清铁31.94μmol/L,铁蛋白7278ng/ml。总铁结合力32.4μmol/L。丙氨酸转氨酶27.2IU/L,天冬氨酸转氨酶47.6IU/L,谷氨酰基转肽酶68.4IU/L,白蛋白42.0g/L。综合判断,本例患者诊断符合诊断标准,提示为血色病。

在治疗方面,去铁疗法是最重要的方法,主要措施为静脉放血和肝移植,患者静脉放血后症状明显好转,目前仍在随访之中。早期应用放血疗法可改善大多数HH患者的临床表现、并发症,提高生存率;但对于有严重贫血、心衰及无法耐受的患者,静脉放血疗法并不可行。无论去铁螯合剂还是放血疗法未真正从病因上治疗HH。各种类型HH共同病理基础为铁代谢调节激素hepcidin分泌不足或缺乏。因此激素替代疗法,应用hepcidin分子或hepcidin刺激剂将是未来血色病治疗最有前景的策略。在去铁治疗的同时,应针对各种并发症采取相应的治疗措施。总之,早期诊断和及时开展去铁治疗可延长血色病患者的生存时间。

目前美国正在进行一项大规模、多中心血色病及铁过量筛查(Hemochromatosis and Iron Overload Screening,HEIRS)研究,5个研究中心同时招募不同种族的受试者,为期5年,此研究将对血色病及铁过量的流行病学、基因及环境影响因素、对社会个人的影响等方面进行全面研究,并将为疾病的诊断及筛查政策的制定提供有力的证据。

(王长征 张骅)

参考文献

1. PowellLW,George DK,McDonnell SM.etal.Diagnosis of haemochromatosis.Ann Intern Med,1998,129: 925.

2.张亚历.实用消化病学图解诊断与治疗方法.北京:清华大学出版社,2009: 517.

3. Pietrangelo A.Hereditary hemochromatosis: pathogenesis,diagnosis,and treatment.Gastroenterology,2010,139: 393-408.

4. Simon M,Bourel M,Genetet B,et al.Idiopathic hemochromatosis: Demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing.N Engl JMed,1977,297: 1017-1021.

5. Simon M,Le Mignon L,Fauchet R,et al.A study of 609 HLA haplotypesmarking for the hemochromatosis gene:(1) mapping of the gene near the HLA-A locus and characters required to define a heterozygous population and(2) hypothesis concerning the underlying cause of hemochromatosis-HLA association.Am JHum Genet,1987,41: 89-105.

6. Feder JN,Gnirke A,ThomasW,et al.A novel MHC class I-like gene ismutated in patientswith hereditary haemochromatosis.Nat Genet,1996,13(4): 399-408.

7.管宇,安鹏,王福俤.血色病的临床与基础研究进展.生命科学,2012,24(8): 775-784.

8. FranchiniM.Hereditary iron overload: Update on pathophysiology,diagnosis,and treatment.Am JHematol,2006,81(3): 202-209.

9. Brissot P,Troadec MB,Bardou-Jacquet E,et al.Current approach to hemochromatosis.Blood Rev,2008,22(4): 195-210.

相关链接:

血色病

返回顶部

免责申明

免责申明
版权所有©人民卫生出版社有限公司 本内容由人民卫生出版社审定并提供,其观点并不反映医纬达或默沙东观点,此服务由医纬达与环球医学资讯授权共同提供。