孕期分娩一切顺利 产后却突发腹痛血尿危及生命

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27岁女性,顺产分娩出一活女婴,一切正常。然而,2小时后出现上腹疼痛,伴恶心、呕吐。对症处理后腹痛好转。7小时后发现患者小便呈酱油色,无腰痛、尿少、无输血,遂前往大医院进一步诊治。初步诊断为肝功能异常原因待查。比较蹊跷的是,医生怀疑为HELLP综合征,但患者否认曾患妊娠期高血压。该产妇究竟患有何疾病?

患者,女,27岁,汉族人。主诉:产后上腹痛12小时,血尿5小时。

入院情况:患者于14小时前顺产分娩出一活女婴,产后给以促宫缩、预防感染等处理(具体不详),阴道流血不多。2小时后患者出现上腹疼痛,为阵发性钝痛、胀痛,尚能耐受。伴恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物和胃液,共3次,每次量不多,非喷射性呕吐。无呕血和呕咖啡渣样物,无发热、腹泻。予对症处理后腹痛好转。5小时前发现患者小便呈酱油色,为持续全程血尿,无寒战、腰痛、尿少、无输血情况。曾就诊于当地医院,诊断不明确,经止血等治疗无好转,遂就诊于我院产科。入院后发现肝功能异常,经会诊后转入消化内科继续治疗。患者发病以来食欲尚可、精神差、大便无异常。患者既往体健,否认有高血压、糖尿病等慢性病史,妊娠期间无妊娠高血压和妊娠糖尿病发生,无皮肤瘙痒。否认肝炎等传染病史,无肠道寄生虫病史,未发现有食物、药物过敏史。

个人史及家族史:出生于原籍,未到过流行病疫区,无家族遗传性疾病史。

月经婚育史: 14岁初潮,行经天数4~6天,月经周期20~25天,末次月经2011年2月8日。育有一子一女,爱人及子女身体均健康。入院查体: T 36.5℃,P 80次/分,R 19次/分,BP 107/70mmHg。一般状况欠佳,神志清楚,全身皮肤未见皮疹及出血点,无肝掌、蜘蛛痣。巩膜轻度黄染,心肺无异常。腹稍膨隆,无腹壁静脉曲张,腹部柔软,上腹部剑突下轻压痛,无肌紧张、压痛、反跳痛。腹部无包块,肝脾肋下未触及,Murphy征阴性,肾区无叩击痛,上、中输尿管点无压痛,移动性浊音阴性。肠鸣音3次/分。外院血常规:白细胞11.45×109/L,中性粒细胞81.5%,血小板207×109/L,红细胞3.7×1012/L,血红蛋白105g/L。入院后复查血常规:白细胞9.01×109/L,中性粒细胞61.6%,血小板48×109/L,红细胞3.7×1012/L,血红蛋白100g/L。尿常规: BLD(-),PRO(-),WBC 1~3/HP,RBC 0/HP。便常规:潜血阴性,虫卵阴性。肝功能:总蛋白45.6g/L,白蛋白26.3g/L,球蛋白19.3g/L,丙氨酸转氨酶320U/L,天冬氨酸转氨酶1308U/L,碱性磷酸酶90U/L,谷氨酰胺转肽酶8U/L,总胆红素48.0μmol/L,结合胆红素14.2μmol/L,非结合胆红素33.8μmol/L。肾功能:尿素6.9mmol/L,肌酐90μmol/L,尿酸407μmol/L。

初步诊断:①肝功能异常原因待查:妊娠急性脂肪肝?②G2P2孕42W+ 2顺产,产后。③血尿原因待查?

妊娠期急性脂肪肝(actue fatty liver of pregnany,AFLP)是妊娠晚期特有的致命性少见疾病,可在孕晚期任何时间发病,多发生于孕期31~42周,也有发病早在妊娠23周的报道。该病起病急骤,病情变化迅速,临床表现与急性重型肝炎相似,有以下临床特点:诊断前数天至数周出现非特异性症状,包括不适、疲劳、头痛、厌食、恶心、呕吐。在大多数患者中恶心、呕吐是最重要的症状。有些患者出现烦渴及上腹部疼痛,有的在发病初期就出现较特异的症状,包括进行性加重的黄疸及出血性疾病。很多患者常在诊断后病情迅速恶化,大约50%的患者可发展为子痫前期,容易发生胎儿窘迫或胎死宫内。病程中可发生低血糖、肝性脑病,消化道出血和手术创面出血、也有发生肝破裂、尿崩症报道。重症患者可见到很多肝外表现,包括:胰腺炎、食管炎及Mallory-Weiss综合征的表现。60%的患者出现急性肾衰竭,随疾病发展可出现多脏器衰竭。实验室检查血白细胞数升高、血小板计数进行性下降,血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平轻度或中度水平升高,血糖降低,凝血酶原时间及部分凝血酶时间延长,血尿素氮水平及胆红素水平升高。B超、CT检查可提供有临床意义的诊断价值。此例患者妊娠晚期出现了恶心、呕吐、腹痛、胆红素升高、白细胞升高、血小板下降。需高度怀疑此病,可行腹部超声或CT协助诊断。

其余可能的诊断包括:①妊娠期高血压疾病并发肝脏损害:妊娠期高血压疾病合并肝损害是妊娠期孕妇出现肝功能异常的常见原因之一,据文献报道认为约3%~10%的妊娠期高血压疾病患者可累及肝脏,尤以子痫者明显。临床表现为血清转氨酶的升高,以轻、中度升高为主,Alb水平降低,而PT、APTT等指标正常,严重者可出现黄疸,国外有文献报道出现肝包膜下血肿、肝破裂等严重情况。本例患者有肝功能损害表现,但妊娠期高血压疾病一般表现为高血压、蛋白尿、水肿,该患者无典型临床表现,因患者未规律产检,故还需行尿常规及尿蛋白定量排外。②HELLP综合征:以溶血(hemolysis,H)、肝酶升高(elevated liver enzymes,EL)和血小板减少(low platelets,LP)为特点,是妊娠期高血压疾病的严重并发症,多数发生在产前。临床表现多样,典型的临床表现为乏力、右上腹疼痛及恶心呕吐,体重骤增,脉压增宽,孕妇可发生子痫、胎盘早期剥离、DIC、肾衰竭、急性肺水肿、严重的腹水、脑水肿、视网膜脱离、伤口血肿感染甚至败血症等;胎儿可发生缺氧、早产、胎儿生长受限,甚至围产儿死亡。该患者有血尿、转氨酶升高和血小板减少,但其无典型高血压、蛋白尿情况,需排外其他疾病后诊断。

鉴别诊断:该患者的主要表现为妊娠期间肝功能转氨酶、胆红素升高、血小板减少。故需与下列疾病相鉴别。

(1)妊娠合并病毒性肝炎:病毒性肝炎是妊娠妇女肝病和黄疸的最常见原因,妊娠的任何时期都有被肝炎病毒感染的可能,其中乙型肝炎病毒感染最常见。HAV、HCV、HEV、HGV及CMV、EBV等病毒散发感染均可见到。孕妇肝炎的显性感染以中、晚期妊娠占绝大多数;重型肝炎的发病率高;并发肝功能衰竭后,孕妇死亡比较高。在妊娠期,肝脏负担加重,营养需求增加,一旦受肝炎病毒侵袭其损害较严重,同时由于雌激素过多、细胞免疫功能过强、妊娠期高血压疾病等因素影响,易引起肝脏大块坏死性病变,在临床发生急性和亚急性重型肝炎,导致肝功能衰竭。诊断主要依据临床表现和病毒标志物检查。

(2)妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregancy,ICP),发病与雌激素和遗传有密切关系。ICP的临床表现为妊娠中晚期出现瘙痒,或瘙痒与黄疸同时共存,分娩后迅速消失。诊断标准为:在妊娠中晚期出现以躯干、四肢皮肤瘙痒为主的症状,可伴有黄疸;血清总胆汁酸(TBA)水平升高,血清转氨酶轻度至中度升高,可伴血清胆红素的升高;患者一般情况良好,无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状;分娩后上述症状、体征及生化指标迅速恢复正常;排除肝脏和胆道的急慢性疾病。

该患者还有溶血和血小板减少需与下列疾病鉴别:

(1)妊娠合并自身免疫性溶血性贫血:是一组异质性疾病,多数病例为Coombs试验阳性,但也有少数为Coombs试验阴性和冷抗体型。妊娠合并自身免疫性溶血性贫血多于妊娠后1~3个月开始,6~9个月时贫血症状最为严重,分娩后2~3周即可恢复正常。再次妊娠时可能会再次发生。给患者输注全血也不能改善其贫血症状,并可能进一步加重贫血。糖皮质激素治疗有效,如未及时诊断和处理,贫血症状会进一步加重,可能导致早产、死胎、孕妇心功能衰竭及全身性感染,甚至危及生命。

(2)妊娠合并血小板减少症:占妊娠合并血小板减少疾病的60%~70%,发病率占孕期妇女的4%~7%。血小板减少症相对较轻,血小板一般少于150000/μl,通常高于70000/μl。血小板减少症通常在常规产前筛查中被发现。孕妇无症状,无出血史,妊娠前无血小板减少症病史(不包括前次妊娠),血小板计数通常在分娩后2~12周内恢复正常。妊娠期血小板减少症是一个排除性的诊断,必须先排除诸如妊娠期高血压疾病或免疫系统疾病等导致的继发性血小板减少症。

(3)抗磷脂综合征:抗磷脂综合征(anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称,主要表现为血栓形成,习惯性流产,血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现,也可同时有多种表现。APS是一种自身免疫性疾病,临床主要表现为:全身各脏器动、静脉血栓;复发性流产;胎儿死亡以及由于胎儿宫内窘迫提前分娩致新生儿死亡;自身免疫性血小板减少;上述临床表现同时伴有患者血清中出现抗心磷脂抗体(anticardiolipin,ACA)和狼疮凝血因子(lupus anticoagulant,LA)。

(4)妊娠合并伊文综合征(Evans syndrome):伊文综合征是自身免疫性溶血性贫血,同时伴有血小板减少并能引起紫癜等出血性倾向的一种病症。本病的特点是自身抗体的存在,导致红细胞以及血小板的破坏过多,而造成溶血性贫血以及血小板减少性紫癜。临床表现为不同程度的贫血和血小板减少引起的出血征象,部分患者可有黄疸、肝脾大。实验室检查表现为:红细胞、血红蛋白和血小板均降低,并有不同程度的溶血表现,网织红细胞增多,非结合胆红素升高,绝大多数患者Coombs试验阳性。

患者目前诊断为“肝功能异常原因待查”,要考虑的诊断包括:妊娠急性脂肪肝、HELLP综合征,为了诊断或排除这些疾病,安排了腹部B超、病毒标志物、凝血功能、Coombs试验、3P试验、D-二聚体、尿蛋白定量等检查,因患者外院和我院血常规明显不一致,为了防止误差,影响疾病判断,予再次复查血常规。暂时给以对症治疗。

诊疗经过:腹部B超示:肝实质回声增强欠均匀;胆囊壁囊内实性结节,考虑为胆囊息肉;脾门旁可见副脾;腹腔少量积液;子宫增大(产后数天),双侧附件未见异常。心电图提示窦性心律,心电图属正常范围。胸片正常。病毒标志物: HAV IgM阴性、HBsAg阴性、抗HBs阴性、HBeAg阴性、抗HBe阴性、抗HBc阴性,丙型肝炎抗体阴性,抗HIV阴性,抗梅毒抗体阴性。凝血功能:凝血酶原时间13.7秒,INR 1.06,凝血酶时间17.0秒,部分活化凝血酶时间47.3秒,纤维蛋白原2.69g/L,未见明显异常。Coombs试验:直接抗人球蛋白试验(-),间接抗人球蛋白试验(-),抗体筛选(聚凝胺法)阴性。3P试验(-)。D-二聚体16.60μg/L。尿蛋白定量: 120mg/d。血氨64μmol/L。复查血常规:白细胞9.04×109/L,中性粒细胞60.6%;血小板48×109/L,红细胞3.3×1012/L,血红蛋白95g/L。

腹部B超不支持脂肪肝诊断,患者除血尿外无出血情况,病程中无器官衰竭表现,无低血糖发生,无凝血酶原时间及部分凝血酶时间延长,血尿素氮水平正常,胆红素升高不明显,以非结合胆红素升高为主,不符合妊娠急性脂肪肝表现。故可以排除妊娠急性脂肪肝。

排外妊娠急性脂肪肝后,患者的诊断还得再仔细综合患者情况考虑。反复追问患者,否认了妊娠期间有高血压、水肿,尿常规及尿蛋白定量均阴性,故妊娠期高血压疾病并发肝脏损害不予考虑。

在排外引起溶血和血小板减少的妊娠合并症后,考虑HELLP综合征可能,因HELLP综合征一般为妊娠高血压的并发症,而患者无妊娠期高血压疾病、子痫表现,诊断HELLP综合征需慎重。为此,我们对HELLP综合征进行了文献检索和复习。

HELLP综合征的诊断标准:①外周血涂片见变形红细胞,网织红细胞增多,总胆红素>20.5μmol/L,LDH升高,>600U/L,以上任何一项异常均提示溶血;②丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)升高;③血小板计数<100×109/L。以上3项全部符合可诊断为完全性HELLP。这3个指标中任一项或两项异常部分性为部分性HELLP综合征。HELLP综合征的临床症状不典型,表现多样化,发病的时间可在中孕期到产后数日的任何时期,HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系,少部分患者没有高血压及蛋白尿。

我们完善了实验室检查,结果显示网织红细胞百分比为2%,LDH 690U/L,结合有红细胞减少,血红蛋白尿,提示存在溶血。患者ALT、AST升高,血小板计数<100×109/L。符合完全性HELLP综合征的诊断。D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标,如妊娠期高血压疾病患者D-二聚体升高,发生HELLP综合征的可能性较大。而本患者D-二聚体升高也支持HELLP综合征。

诊断明确后给予患者经验地塞米松10mg静脉滴注,共3天,同时予补充新鲜血浆、人血白蛋白,及保肝、对症治疗。患者腹痛缓解,无恶心、呕吐、未再出现血尿。3天后复查血常规:白细胞9.44×109/L,中性粒细胞86.7%,血小板120×109/L,红细胞3.96×1012/L,血红蛋白115g/L。肝功能:总蛋白62.6g/L,白蛋白36.5g/L,球蛋白26.1g/L,丙氨酸转氨酶106U/L,天冬氨酸转氨酶70U/L,碱性磷酸酶115U/L,谷氨酰胺转肽酶34U/L,总胆红素15.2μmol/L,结合胆红素3.0μmol/L,非结合胆红素12.2μmol/L。肾功能:尿素2.4mmol/L,肌酐66μmol/L,尿酸439μmol/L。病情好转出院,随访患者完全康复。

最终诊断: HELLP综合征。

文献复习: HELLP综合征,又名溶血、肝酶升高及血小板减少综合征。以溶血(hemolysis,H)、肝酶升高(elevated liver enzymes,EL)和血小板减少(low platelets,LP)为特点,1982年由Weinstein首次命名并进行了系统描述,是妊娠期的严重并发症,占重度子痫前期10%~20%。国内报道重度妊娠期高血压疾病患者HELLP综合征的发病率约为2.7%,国外为4%~16%。因患者病情变化快,易出现DIC、胎盘早剥、急性肾衰、肺水肿、肝包膜下出血等严重并发症。如不及时诊治,对母婴预后有严重影响。

发病机制: HELLP综合征的确切病因和发病机制仍不清楚。主要病理改变为血管痉挛、血管内皮损伤、血管内血小板激活所导致血小板减少和微血管病性溶血、血管痉挛,导致组织缺血、缺氧、使肝脏、心脏、胎盘血管床等多脏器受损。近年来,免疫因素与HELLP综合征的关系愈来愈受到重视,研究表明该病患者血中补体被激活,过敏素、C3a、C5a、及终末C5b-9补体复合物水平升高,可刺激巨噬细胞、白细胞及血小板合成减少、溶血及肝酶升高;其他研究还发现HELLP综合征与凝血因子Ⅴ基因突变、脂肪酸氧化代谢缺陷、血清中高水平D-二聚体及内皮素及一氧化氮的作用等有关。

临床表现:本病可发生于妊娠中期至产后数日的任何时间,70%以上发生于产前。临床表现症状多无特异性,常见主诉为右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐、全身不适等非特异性症状,少数可有轻度黄疸,查体可有上腹压痛或上腹肌紧张。如凝血功能障碍严重可出现血尿、消化道出血。多数患者有妊娠期高血压疾病的基本特征,约20%患者血压正常或轻度增高,15%孕妇可既无高血压也无明显的蛋白尿。

诊断:因本病临床表现无特异性,对右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐的妊娠期高血压病患者需保持高度的警惕,HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系,部分患者无高血压和蛋白尿表现,因此,对没有合并妊娠期高血压疾病的患者也要引起注意。本病主要依靠实验室检查确诊。

Sibai(1990年)提出的田纳西诊断标准包括: PLT<100×109/L,ALT或AST升高,LDH≥600U/L,或外周血涂片见到变形红细胞、血清胆红素≥20.5μmol/L。在上述反映机体溶血的各项指标中LDH升高是最敏感指标。由于目前各实验室所应用检验方法与以往不同,所以AST或ALT≥40U/L,LDH>200U/L,即超过实验室正常值范围就可以诊断。符合溶血、肝酶升高以及血小板减少以上3项指标为完全性HELLP综合征,其中1项或2项异常为部分性HELLP综合征。

美国Mississippi大学的Martin等学者在对302例HELLP综合征患者的回顾性研究中提出,依据血小板减少程度将HELLP综合征分为3型:Ⅰ型指血小板计数<50×109/L;Ⅱ型指血小板计数>50×109/L而<100×109/L;Ⅲ型指血小板计数>100×109/L而<150×109/L。国外研究将AST>2000U/L和LDH>3000U/L称为暴发型HELLP综合征。完全性较不完全性HELLP更容易发生其他并发症,应在48小时内终止妊娠,而不完全性可保守治疗;Ⅰ型较Ⅱ型或Ⅲ型的孕产妇患病率和死亡率更高。暴发型HELLP综合征死亡率接近100%。

鉴别诊断: HELLP综合征与溶血性尿毒症、血栓性血小板减少性紫癜、妊娠急性脂肪肝有极相似的临床表现和实验室结果,应注意鉴别。以右上腹、上腹部疼痛、呕吐就诊者,易被误诊为胆囊炎、胆绞痛、消化性溃疡、胰腺炎等。此外还应注意鉴别的疾病有:特发性血小板减少性紫癜,抗磷脂综合征等。

治疗:各种药物并不能治愈HELLP综合征,最有效的方法为终止妊娠。

1.积极治疗妊娠期高血压疾病 以解痉、镇静、降压及合理扩容、必要时利尿治疗。HELLP综合征患者可按重度子痫前期治疗,常规硫酸镁解痉、预防抽搐。降压药物要使血压维持在150/100mmHg以下,严密监测病情,评价胎儿宫内状况。

2.糖皮质激素治疗 对于HELLP综合征,糖皮质激素的应用有以下3种情况:①标准的促胎儿肺成熟治疗;②大剂量地塞米松改善孕妇状况;③反复多次给药降低孕产妇病率及促进产后康复。推荐小于孕34周的早产孕妇常规使用糖皮质激素促胎儿肺成熟,推荐单疗程激素的使用。一项Cochrane分析发现,标准的促胎肺成熟糖皮质激素治疗并未改善孕产妇死亡率和妊娠结局,如胎盘早剥、肺水肿和肝脏合并症,仅发现有减少平均住院日和增加产后48小时血小板计数的趋势。

3.终止妊娠时机和分娩方式 妊娠>34周的HELLP综合征,一旦被诊断应立即终止妊娠,HELLP综合征期待治疗是针对妊娠周数<34周,母儿病情平稳,为促胎儿肺成熟等待48小时后终止妊娠的治疗。因期待过程中母儿发生严重合并症的风险相应增加,应权衡利弊,谨慎选择期待治疗。产后动态监测产妇各项指标的变化,一般而言,产后24~48小时各项指标逐渐恢复正常。

分娩方式应根据产科指征而定,需综合考虑宫颈成熟情况、生产史、孕妇病情和胎儿状况等而定。HELLP综合征不是剖宫产的指征,但剖宫产终止妊娠显效快。而HELLP综合征往往发病孕周早、病情重,故阴道分娩率低,多以剖宫产终止妊娠。对于孕龄小于30周时,无论剖宫产或阴道分娩,新生儿死亡或新生儿患病率均较高,所以在孕30周前终止妊娠采用剖宫产时要慎重。

4.酌情补充血液制品,纠正凝血功能障碍 输注血小板用于以下两种情况:所有出现严重的穿刺点、创面、腹腔内出血和弥漫瘀斑的HELLP综合征,无论是产前或产后,均应输注血小板;所有产前血小板计数<20×109/L患者均应输注血小板,剖宫产前纠正血小板减少尤为重要。输注新鲜冰冻血浆,补充部分血浆因子,促进血管内皮恢复,使病情缓解。对产后72小时病情无缓解,甚至恶化或伴有多器官功能衰竭时可以用血浆置换疗法。

预后: HELLP综合征患者产后及远期肝功能均可恢复正常;肾脏损害也可恢复至正常。再次妊娠时复发率为2%~6%,患心血管疾病和慢性高血压的风险亦升高。

(陈学平)

笔者按:虽然HELLP综合征并非消化内科疾病,但其引起肝酶学升高却是消化内科医师需要关注的问题,临床上HELLP综合征并不少见,而且也是消化内科医师在会诊时应该遇到的问题。本文除了介绍HELLP综合征外,也对妊娠急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠合并病毒性肝炎、妊娠期高血压疾病合并肝脏损坏等与妊娠相关的疾病作了简明扼要的介绍,作为一名消化内科医师来说,掌握妊娠相关的各种疾病的诊治也是非常必要的。

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